Studie časového průběhu tablety na alergenové imunoterapie travního pylu (AIT). (Pollen+)

Studie bude probíhat po dobu 44 měsíců. Očekáváme, že provedeme screening 70 atopických pacientů, abychom zapsali až 50 vhodných atopických účastníků, abychom zajistili randomizaci alespoň 40 atopických účastníků po jejich základní návštěvě. Kromě toho přijmeme 20 zdravých, neatopických dobrovolníků. Jedinci se středně těžkou až těžkou sennou rýmou travního pylu, s nebo bez souvisejícího sezónního astmatu, budou přijati a vyšetřeni po pylové sezóně od září do března 2014. Atopičtí účastníci podstoupí základní hodnocení v prosinci 2013 až březnu 2014. Všechna screeningová hodnocení budou dokončena předtím, než budou způsobilí účastníci randomizováni k aktivní léčbě nebo léčbě placebem. Účastníci atopie pak zahájí léčbu AIT v únoru až březnu 2014 a pokračují v léčbě po dobu 12 měsíců. Všem atopikům budou po celou pylovou sezónu poskytovány záchranné antialergické léky (antihistaminika, lokální intranazální kortikosteroidy a oční kapky). Náhradné klinické hodnocení koncového bodu a ve specifických časových bodech odběr vzorků krve, nosní tekutiny a nosního kartáčku bude proveden na začátku (leden–březen 2014), ve 4., 8., 12. a 16. týdnu po zahájení AIT a v 6. a 12. měsíce (leden-březen 2015) léčby. Biopsie nosní sliznice budou odebrány na začátku, během vrcholné pylové sezóny a 12 měsíců léčby. Po 12 měsících léčby dojde k odslepení. Ti atopičtí účastníci, kteří dostávají aktivní léčbu AIT, budou pokračovat v léčbě dalších 12 měsíců, po kterých bude následovat fáze vysazení v délce 12 měsíců. Těmto účastníkům budou opět odebrány vzorky krve a nosní biopsie ve 24. a 36. měsíci od počátečního zahájení léčby. Těmto atopickým účastníkům na placebu bude po odslepení nabídnuta 24měsíční aktivní léčba.

20 zdravých, neatopických účastníků bude také přijato a studováno jeden den před a po nazální provokaci v jednom časovém bodě ve 12 měsících. Podstoupí stejná klinická a imunologická měření jako u 46 randomizovaných subjektů účastnících se klinické studie. Zdravé subjekty nepodstoupí žádný terapeutický zásah a budou sloužit jako kontroly pro imunologická měření.

Studie bude monitorována:

• sponzor, Imperial College London

a audity:

• Úřad pro regulaci humánních léčivých přípravků (klinické zkoušky) (MHRA)

Klinická data vyhodnotíme na papírových formulářích kazuistik a použijeme Inform jako databázi pro ověření úplnosti zadání dat.

Databáze Inform také obsahuje normální rozsahy parametrů, pokud jsou relevantní.

Pro klinická opatření jsou zavedeny standardní operační postupy (např. nosní alergenové výzvy, nazální biopsie atd.), stejně jako správa dat (např. Trial Master File), hlášení nežádoucích příhod a sběr dat. Všichni zúčastnění zkoušející jsou o těchto postupech informováni a mají aktuální pokyny správné klinické praxe (GMC).

Statistická analýza bude s neparametrickými statistikami zohledňujícími základní hodnoty účinku léčby a počet návštěv. Zahrnutí 20 účastníků do skupiny poskytne více než 90% sílu (p=0,05) k detekci 40% snížení odpovědi v rané fázi (EPR) po nazální stimulaci (AUC TNSS v prvních 60 minutách po stimulaci, 40 % snížení kožní reakce pozdní fáze (LPR) a 50% zvýšení specifického imunoglobulinu G4 (IgG4) na alergen travních pylů pro AIT oproti placebu.

Na základě novějších studií nosního alergenu (Scadding et al, nepublikovaná data; průměr 4,63, standardní odchylka 1,65 pro AUC 0-60 minut po nazální provokaci travním pylem u 14 alergických dobrovolníků), zahrnutí 13 pacientů na skupinu poskytne 80% výkon k detekci 40% snížení AUC po stimulaci, zatímco zahrnutí 22 pacientů na skupinu poskytne 80% sílu k detekci 30% snížení.

Dále na základě nedávné studie (Scadding et al, nepublikovaná data; průměr 70,14, standardní odchylka 14,17 pro plochu průřezu v cm2 po 8 hodinách pro reakci pozdní fáze kůže na intradermální injekci travního pylu), zahrnutí 7 účastníků na skupinu poskytne 80% výkon pro detekci 30% snížení, zatímco zahrnutí 10 účastníků na skupinu poskytne 90% výkon pro detekci 30% snížení.

Vzorek intent-to-treat (ITT) bude definován jako všichni randomizovaní účastníci. Účastníci ITT budou analyzováni se skupinou, do které byli randomizováni, bez ohledu na skutečně užívanou medikaci. Pokud účastníci po randomizaci vypadnou, budou vyzváni, aby dokončili hodnocení studie po celou dobu trvání studie.

Vzorek podle protokolu (PP) bude definován jako účastníci vzorku ITT, kteří zůstanou ve studii po dobu 12 měsíců a u kterých byly hodnoceny primární cílové parametry. Účastníci ve vzorku PP musí být v souladu se studijní medikací, definovanou jako užívání 75 % nebo více jejich studované medikace po dobu trvání studie. Soulad se studijní medikací bude hodnocen podle počtu pilulek pro vrácenou AIT/placebo. Účastníci ve vzorku PP budou analyzováni se skupinou, do které byli randomizováni. Do vzorku PP budou zahrnuti i neatopici.

Bezpečnostní vzorek (SS) bude definován jako všichni zapsaní účastníci.

Analýza dat studie bude provedena tak, aby se zabývaly všechny cíle studie a další vzájemné vztahy mezi všemi datovými prvky, které jsou pro výzkumníky zajímavé a které jsou relevantní pro cíle studie. Primární analýza účinku léčby bude prováděna na principu intence-to-treat (ITT) vhodných pacientů, přičemž výsledná data od všech vhodných pacientů budou zahrnuta bez ohledu na dodržování léčby. Kromě analýz popsaných v oddílech níže budou souhrnné popisné statistiky poskytovány následujícím způsobem: průběžná data budou shrnuta popisně podle průměru, směrodatné odchylky, mediánu a rozmezí; kategoriální údaje budou prezentovány jako výčty a procenta.

Analýza primárního koncového bodu:

Primární cílový bod bude analyzován pomocí vzorku ITT a PP. Analýza primárního koncového bodu porovná průměrnou EPR s nazální stimulací zaznamenanou TNSS během prvních 60 minut po nazální stimulaci, po 12 měsících terapie. Srovnání mezi aktivními skupinami a skupinami s placebem bude hodnoceno pomocí ANOVA na hladině významnosti 0,05.

Analýza sekundárního koncového bodu:

Všechny sekundární analýzy budou považovány za podpůrné. P-hodnoty budou uvedeny pro sekundární cílové parametry, ale nebudou upraveny pro multiplicitu a měly by být interpretovány opatrně. Poznatky budou vyhodnoceny v kontextu dostupných poznatků a s ohledem na další poznatky.