Tabletka do immunoterapii alergenem pyłku trawy (AIT) Badanie przebiegu w czasie (Pollen+)

Badanie będzie prowadzone przez 44 miesiące. Oczekujemy przeprowadzenia badań przesiewowych 70 pacjentów z atopią w celu zapisania do 50 odpowiednich uczestników z atopią, aby zapewnić randomizację co najmniej 40 uczestników z atopią po wizycie wyjściowej. Dodatkowo zrekrutujemy 20 zdrowych, nieatopowych ochotników. Osoby z umiarkowanym do ciężkiego katarem siennym związanym z pyłkami traw, z towarzyszącą astmą sezonową lub bez niej, będą rekrutowane i badane po sezonie pylenia od września do marca 2014 r. Uczestnicy z atopią zostaną poddani podstawowym ocenom w okresie od grudnia 2013 r. do marca 2014 r. Wszystkie oceny przesiewowe zostaną zakończone, zanim kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do leczenia aktywnego lub placebo. Uczestnicy z atopią rozpoczną następnie leczenie AIT w lutym-marcu 2014 r. i będą kontynuować leczenie przez 12 miesięcy. Wszyscy uczestnicy z atopią otrzymają przeciwalergiczne leki ratunkowe (tabletki przeciwhistaminowe, miejscowe kortykosteroidy donosowe i krople do oczu) przez cały okres pylenia. Kliniczne zastępcze oceny punktów końcowych oraz pobieranie próbek krwi, płynu z nosa i szczoteczki do nosa w określonych punktach czasowych zostaną przeprowadzone na początku badania (styczeń-marzec 2014 r.), po 4, 8, 12 i 16 tygodniach od rozpoczęcia AIT oraz po 6 i 12 miesięcy (styczeń-marzec 2015) leczenia. Biopsje błony śluzowej nosa będą pobierane na początku badania, podczas Szczytowego okresu pylenia i 12 miesięcy leczenia. Po 12 miesiącach leczenia nastąpi odślepienie. Uczestnicy z atopią otrzymujący aktywne leczenie AIT będą kontynuować terapię przez kolejne 12 miesięcy, po czym nastąpi 12-miesięczna faza odstawienia. Próbki krwi i biopsje nosa zostaną ponownie pobrane od tych uczestników w wieku 24 i 36 miesięcy od początkowego rozpoczęcia leczenia. Uczestnikom z atopią, którzy otrzymują placebo, zostanie zaoferowane aktywne leczenie przez 24 miesiące po odślepieniu.

20 zdrowych, nieatopowych uczestników zostanie również zrekrutowanych i przebadanych jednego dnia przed i po prowokacji donosowej w jednym punkcie czasowym po 12 miesiącach. Zostaną poddani takim samym pomiarom klinicznym i immunologicznym, jak 46 losowo wybranych osób biorących udział w badaniu klinicznym. Osoby zdrowe nie będą poddawane żadnej interwencji terapeutycznej i będą służyć jako kontrole do pomiarów immunologicznych.

Badanie będzie monitorowane przez:

• sponsora, Imperial College London

i audyty przez:

• Organ regulacyjny ds. leków stosowanych u ludzi (badania kliniczne) (MHRA)

Ocenimy dane kliniczne na papierowych formularzach opisów przypadków i wykorzystamy Inform jako bazę danych w celu weryfikacji kompletności wprowadzonych danych.

W stosownych przypadkach baza danych Inform zawiera również normalne zakresy parametrów.

Obowiązują standardowe procedury operacyjne dotyczące środków klinicznych (np. prowokacje alergenowe nosa, biopsje nosa itp.), jak również zarządzanie danymi (np. główny plik badania), zgłaszanie zdarzeń niepożądanych i gromadzenie danych. Wszyscy zaangażowani badacze są poinformowani o tych procedurach i posiadają aktualne instrukcje Dobrej Praktyki Klinicznej (GMC).

Analiza statystyczna będzie oparta na statystykach nieparametrycznych uwzględniających wartości wyjściowe efektu leczenia i liczbę wizyt. Włączenie 20 uczestników na grupę da ponad 90% mocy (p=0,05) do wykrycia 40% redukcji odpowiedzi wczesnej fazy (EPR) po prowokacji donosowej (AUC TNSS w pierwszych 60 minutach po prowokacji, 40 % redukcji reakcji późnej fazy skóry (LPR) i 50% wzrostu swoistej immunoglobuliny G4 (IgG4) dla alergenu pyłków traw dla AIT w porównaniu z placebo.

W oparciu o nowsze badania prowokacji nosowej alergenem (Scadding i wsp., dane niepublikowane; średnia 4,63, odchylenie standardowe 1,65 dla AUC 0-60 minut po prowokacji donosowej pyłkiem trawy u 14 ochotników z alergią), włączenie 13 pacjentów na grupę zapewni 80% mocy do wykrycia 40% redukcji AUC po prowokacji, podczas gdy włączenie 22 pacjentów na grupę zapewni 80% mocy do wykrycia 30% redukcji.

Ponadto, w oparciu o niedawne badanie (Scadding i wsp., dane niepublikowane; średnia 70,14, odchylenie standardowe 14,17 dla pola przekroju poprzecznego w cm2 po 8 godzinach dla reakcji późnej fazy skóry na śródskórne wstrzyknięcie pyłku trawy), włączenie 7 uczestników na grupę zapewni 80% mocy do wykrycia 30% redukcji, podczas gdy włączenie 10 uczestników na grupę zapewni 90% mocy do wykrycia 30% redukcji.

Próba zgodna z zamiarem leczenia (ITT) zostanie zdefiniowana jako wszyscy randomizowani uczestnicy. Uczestnicy ITT zostaną przeanalizowani z grupą, do której zostali losowo przydzieleni, niezależnie od faktycznie otrzymanego leku. Jeśli uczestnicy zrezygnują po randomizacji, zostaną zaproszeni do przeprowadzenia oceny badania przez cały czas trwania badania.

Próba według protokołu (PP) zostanie zdefiniowana jako uczestnicy próby ITT, którzy pozostają w badaniu przez 12 miesięcy i u których oceniono pierwszorzędowe punkty końcowe. Uczestnicy w próbie PP muszą przestrzegać zaleceń dotyczących badanego leku, co definiuje się jako przyjmowanie co najmniej 75% badanego leku przez cały czas trwania badania. Zgodność z badanym lekiem zostanie oceniona na podstawie liczby tabletek dla zwróconego AIT/placebo. Uczestnicy próby PP zostaną przeanalizowani z grupą, do której zostali losowo przydzieleni. Osoby nieatopowe również zostaną uwzględnione w próbce PP.

Próbka bezpieczeństwa (SS) zostanie zdefiniowana jako wszyscy zarejestrowani uczestnicy.

Analiza danych z badania zostanie przeprowadzona w celu uwzględnienia wszystkich celów badania i innych wzajemnych powiązań między wszystkimi elementami danych interesującymi badaczy i mającymi znaczenie dla celów badania. Podstawowa analiza efektu leczenia zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia (ITT) kwalifikujących się pacjentów, przy czym dane dotyczące wyników od wszystkich kwalifikujących się pacjentów zostaną uwzględnione niezależnie od przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Oprócz analiz opisanych w poniższych sekcjach, zbiorcze statystyki opisowe będą dostarczane w następujący sposób: dane ciągłe będą podsumowywane opisowo według średniej, odchylenia standardowego, mediany i zakresu; dane kategoryczne zostaną przedstawione w postaci wyliczeń i procentów.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego:

Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie przeanalizowany przy użyciu próbki ITT i PP. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego porówna średnią EPR z prowokacją donosową zarejestrowaną przez TNSS podczas pierwszych 60 minut po prowokacji donosowej, po 12 miesiącach terapii. Porównanie grup aktywnych i placebo zostanie ocenione przy użyciu ANOVA na poziomie istotności 0,05.

Analiza drugorzędowego punktu końcowego:

Wszystkie analizy wtórne będą traktowane jako pomocnicze. Wartości P zostaną przedstawione dla drugorzędowych punktów końcowych, ale nie zostaną skorygowane o krotność i należy je interpretować z ostrożnością. Ustalenia zostaną ocenione w kontekście dostępnej wiedzy oraz w odniesieniu do innych ustaleń.