Comprimido de Imunoterapia de Pólen de Grama (AIT) Time Course Study (Pollen+)

O estudo será conduzido ao longo de 44 meses. Esperamos rastrear 70 pacientes atópicos para inscrever até 50 participantes atópicos adequados para garantir a randomização de pelo menos 40 participantes atópicos após sua visita inicial. Adicionalmente, iremos recrutar 20 voluntários saudáveis ​​e não atópicos. Indivíduos com febre do pólen das gramíneas moderada a grave, com ou sem asma sazonal associada, serão recrutados e rastreados após a temporada de pólen de setembro a março de 2014. Os participantes atópicos serão submetidos a avaliações de base em dezembro de 2013 a março de 2014. Todas as avaliações de triagem serão concluídas antes que os participantes elegíveis sejam randomizados para tratamento ativo ou placebo. Os participantes atópicos iniciarão o tratamento com AIT em fevereiro-março de 2014 e continuarão o tratamento por 12 meses. Todos os participantes atópicos receberão medicamentos de resgate anti-alérgicos (comprimidos anti-histamínicos, corticosteróides tópicos intranasais e colírios) durante a temporada de pólen. Avaliações de desfechos clínicos substitutos e em pontos de tempo específicos amostragem de sangue, fluido nasal e escovação nasal serão realizadas na linha de base (janeiro-março de 2014), às 4, 8, 12 e 16 semanas após o início da AIT, e às 6 e 12 meses (janeiro-março de 2015) de tratamento. As biópsias da mucosa nasal serão feitas no início do estudo, durante o pico da temporada de pólen e 12 meses de tratamento. Após 12 meses de tratamento, será feito o descegamento. Os participantes atópicos que recebem tratamento ativo com AIT continuarão a terapia por mais 12 meses, seguidos por uma fase de abstinência de 12 meses. Amostras de sangue e biópsias nasais serão coletadas desses participantes novamente aos 24 e 36 meses a partir do início do tratamento. Aos participantes atópicos em placebo serão oferecidos 24 meses de tratamento ativo após a revelação.

20 participantes saudáveis ​​e não atópicos também serão recrutados e estudados em um único dia antes e depois do desafio nasal em um ponto no tempo de 12 meses. Eles passarão pelas mesmas medidas clínicas e imunológicas dos 46 indivíduos randomizados que participam do ensaio clínico. Os indivíduos saudáveis ​​não sofrerão nenhuma intervenção terapêutica e servirão como controles para as medições imunológicas.

O estudo receberá acompanhamento por:

• o patrocinador, Imperial College London

e auditorias por:

• Autoridade de regulamentação de medicamentos para uso humano (ensaios clínicos) (MHRA)

Avaliaremos os dados clínicos em formulários de relatório de caso em papel e usaremos o Inform como um banco de dados para verificar se a entrada de dados está completa.

O banco de dados Inform também inclui intervalos normais de parâmetros, se relevante.

Procedimentos operacionais padrão estão em vigor em relação a medidas clínicas (por exemplo, provocações com alérgenos nasais, biópsias nasais, etc.), bem como gerenciamento de dados (por exemplo, o Trial Master File), relatórios de eventos adversos e coleta de dados. Todos os investigadores envolvidos são informados sobre esses procedimentos e possuem instruções atualizadas de Boas Práticas Clínicas (GMC).

A análise estatística será com estatísticas não paramétricas, levando em consideração os valores basais do efeito do tratamento e o número de visitas. A inclusão de 20 participantes por grupo dará mais de 90% de poder (p=0,05) para detectar uma redução de 40% na resposta de fase inicial (EPR) após provocação nasal (AUC do TNSS nos primeiros 60 minutos após a provocação, 40 % de redução na resposta de fase tardia da pele (LPR) e um aumento de 50% na imunoglobulina G4 específica do alérgeno de pólen de gramíneas (IgG4) para AIT versus placebo.

Com base em estudos de provocação nasal com alérgenos mais recentes (Scadding et al, dados não publicados; média 4,63, desvio padrão 1,65 para AUC 0-60 minutos após provocação nasal com pólen de gramíneas em 14 voluntários alérgicos), a inclusão de 13 pacientes por grupo fornecerá 80% de poder para detectar uma redução de 40% na AUC após o desafio, enquanto a inclusão de 22 pacientes por grupo fornecerá 80% de poder para detectar uma redução de 30%.

Além disso, com base em um estudo recente (Scadding et al, dados não publicados; média 70,14, desvio padrão 14,17 para área transversal em cm2 em 8 horas para resposta de fase tardia da pele à injeção intradérmica de pólen de gramíneas), a inclusão de 7 participantes por grupo fornecerá 80% de poder para detectar uma redução de 30%, enquanto a inclusão de 10 participantes por grupo fornecerá 90% de poder para detectar uma redução de 30%.

A amostra com intenção de tratar (ITT) será definida como todos os participantes randomizados. Os participantes do ITT serão analisados ​​com o grupo para o qual foram randomizados, independentemente da medicação efetivamente recebida. Se os participantes desistirem após a randomização, eles serão convidados a concluir as avaliações do estudo durante todo o estudo.

A amostra por protocolo (PP) será definida como participantes da amostra ITT que permanecem no estudo por 12 meses e nos quais os endpoints primários foram avaliados. Os participantes na amostra PP devem estar em conformidade com a medicação do estudo, definida como tomar 75% ou mais da medicação do estudo durante o estudo. A conformidade com a medicação do estudo será avaliada pela contagem de comprimidos para AIT/placebo devolvidos. Os participantes da amostra PP serão analisados ​​com o grupo para o qual foram randomizados. Os não atópicos também serão incluídos na amostra de PP.

A amostra de segurança (SS) será definida como todos os participantes inscritos.

A análise dos dados do estudo será conduzida para abordar todos os objetivos do estudo e outras inter-relações entre todos os elementos de dados de interesse para os investigadores e de relevância para os objetivos do estudo. A análise primária do efeito do tratamento será conduzida sob o princípio de intenção de tratar (ITT) de pacientes elegíveis, em que os dados de resultados de todos os pacientes elegíveis serão incluídos independentemente da adesão ao tratamento. Além das análises descritas nas seções abaixo, estatísticas descritivas resumidas serão fornecidas da seguinte maneira: dados contínuos serão resumidos descritivamente por média, desvio padrão, mediana e faixa; dados categóricos serão apresentados como enumerações e porcentagens.

Análise do endpoint primário:

O endpoint primário será analisado usando o ITT e a amostra PP. A análise do endpoint primário irá comparar a média do EPR com a provocação nasal registrada pelo TNSS durante os primeiros 60 minutos após a provocação nasal, aos 12 meses de terapia. A comparação entre os grupos ativo e placebo será avaliada por ANOVA com nível de significância de 0,05.

Análise do endpoint secundário:

Todas as análises secundárias serão tratadas como suporte. Os valores-P serão apresentados para os endpoints secundários, mas não serão ajustados para multiplicidade e devem ser interpretados com cautela. As descobertas serão avaliadas no contexto do corpo de conhecimento disponível e com relação a outras descobertas.