Une étude pharmacocinétique de 3 doses de tolvaptan chez des patients atteints du syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH)

Critère d'intégration:

• Sujets masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans ou ayant atteint l'âge du consentement légal.
• Doit avoir un IMC inférieur ou égal à 32,0 kg/m2.
• Les sujets doivent avoir un diagnostic de SIADH avant la randomisation.
• Hyponatrémie euvolémique persistante, mise en évidence par 3 bilans sériques de sodium compris entre 120 et 133 mmol/L, inclus, tirés localement comme suit : un pendant la période de dépistage, un second à l'enregistrement au jour -1, un troisième au jour 0 (12- 24 heures avant l'administration), qui servira de valeur de référence pour les paramètres d'efficacité
• Sujets dont la fonction rénale est relativement intacte, c'est-à-dire dont le taux de filtration glomérulaire estimé à l'aide de la formule CKD-EPI est supérieur ou égal à 60 mL/min/1,73 m2.
• Capacité à fournir un consentement écrit et éclairé avant le début de toute procédure liée à l'essai et capacité, de l'avis du PI, à se conformer à toutes les exigences de l'essai.
• Hommes sexuellement actifs qui pratiquent une méthode de contraception très efficace pendant l'essai et pendant 30 jours après la dernière dose de médicament à l'essai ou qui resteront abstinents pendant l'essai et pendant 30 jours après la dernière dose, ou femmes sexuellement actives en âge de procréer qui pratiquent une méthode de contraception très efficace pendant l'essai et pendant 30 jours après la dernière dose de médicament à l'essai ou qui resteront abstinentes pendant l'essai et pendant 30 jours après la dernière dose, ou des sujets féminins en âge de procréer (chirurgicalement stérile ou ménopausée [1 an après les règles]). En cas d'utilisation d'un contraceptif, l'une des méthodes hautement efficaces suivantes (taux d'échec < 1 %) doit être utilisée : vasectomie, ligature des trompes, dispositif intra-utérin contenant une hormone (Mirena), contraceptif oral combiné, implants hormonaux ou injections d'hormones.

Critère d'exclusion:

• Utilisation quotidienne de diurétiques dans les 14 jours précédant les évaluations de dépistage ou la randomisation ou l'exigence d'une utilisation constante de diurétiques pour quelque raison que ce soit.
• État hypovolémique évalué cliniquement.
• Incapacité à répondre à la soif.
• Sujets incapables de percevoir la soif.
• Sujets souffrant d'anurie.
• Besoin urgent d'augmenter le sodium sérique de manière aiguë.
• Obstruction de l'écoulement urinaire sauf si le sujet est, ou peut être, cathétérisé pendant l'essai.
• Insuffisance hépatique sévère. Child-Pugh Classe C (score de 10 ou plus).
• Sujets qui reçoivent un médicament donné dans le but d'augmenter le sodium sérique tout en subissant des évaluations qualifiantes du sodium sérique. Plus précisément : une solution saline hypertonique (y compris une provocation avec une solution saline normale) dans les 8 heures avant chaque évaluation de dépistage qualifiante du sodium sérique ; Urée, lithium, déméclocycline, conivaptan ou tolvaptan dans les 4 jours suivant chaque évaluation de dépistage du sodium sérique admissible ; Diurétiques de l'anse (par ex. furosémide, bumétanide, torsémide) dans les 48 heures suivant chaque évaluation de dépistage qualifiante du sodium sérique ; Autre traitement (y compris une solution saline normale ou des suppléments oraux contenant du sodium) dans le but d'augmenter le sodium sérique dans les 24 heures suivant chaque évaluation de dépistage qualifiante du sodium sérique. La décision finale sera prise en consultation avec le promoteur.
• Sujets atteints de SIADH induit par des médicaments qui n'ont pas pris de médicaments stables depuis 3 mois.
• Inhibiteurs du CYP3A4 pris dans les 5 demi-vies d'élimination ou dans les 96 heures suivant l'administration, selon la durée la plus longue. La décision finale sera prise en consultation avec le promoteur.
• Inducteurs du CYP3A4 pris dans les 72 heures après 5 demi-vies d'élimination (p. ex., rifampicine, millepertuis).
• Agents chimiothérapeutiques administrés dans les 7 jours précédant l'administration ou dans les 5 demi-vies d'élimination de l'agent ; selon la plus longue.
• Anomalie cliniquement significative dans les antécédents médicaux ou lors de l'examen physique de dépistage qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, peut mettre le sujet en danger ou interférer avec les variables de résultat, notamment l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du médicament. Cela inclut, mais sans s'y limiter, les antécédents ou les maladies cardiaques, hépatiques, rénales, neurologiques, endocriniennes, gastro-intestinales, respiratoires, hématologiques et immunologiques concomitantes.
• Antécédents d'abus de drogues et / ou d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Antécédents ou hépatite actuelle ou syndrome d'immunodéficience acquise ou porteurs d'anticorps anti-HBsAg, anti-VHC et/ou VIH.
• Antécédents d'allergie médicamenteuse significative.
• Un test d'alcoolémie positif et / ou un dépistage de drogue pour la substance d'abus lors du dépistage ou lors de l'enregistrement sur le site clinique.
• Sujets ayant pris un médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'entrée à l'essai.
• Tout antécédent de saignement important ou de tendances hémorragiques.
• Une histoire de difficulté à donner du sang.
• Le don de sang ou de plasma dans les 30 jours précédant l'administration.
• Consommation d'alcool et/ou d'aliments et de boissons contenant des méthylxanthines, des pomelos, du pamplemousse, du jus de pamplemousse, des oranges de Séville ou du jus d'orange de Séville dans les 72 heures précédant l'administration.
• Exposition à toute substance connue pour stimuler les enzymes microsomales hépatiques dans les 30 jours précédant le dépistage (par exemple, exposition professionnelle aux pesticides, solvants organiques).
• A des valeurs de fonction hépatique de dépistage> 3 x ULN.
• A une polydipsie primaire.
• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
• Sujets qui ont une pression artérielle en décubitus dorsal, après un repos supérieur ou égal à 3 minutes, supérieure à 140/90 mmHg ou inférieure à 100/50 mmHg. Le promoteur peut autoriser des exceptions si elles ne sont pas jugées cliniquement significatives.
• Sujets qui ont un pouls en décubitus dorsal, après un repos supérieur ou égal à 3 minutes, en dehors de la plage de 40 à 90 bpm. Le commanditaire peut autoriser des exceptions importantes.
• Antécédents de troubles mentaux graves qui, de l'avis de l'investigateur, excluraient le sujet de participer à cet essai.
• Tout sujet qui, de l'avis de l'investigateur, ne devrait pas participer à l'essai.
• Les sujets qui sont enceintes ou qui allaitent. Un test de grossesse sérique négatif doit être confirmé avant la randomisation pour toutes les femmes en âge de procréer.
• Sujets atteints de diabète de type 1.