Eine PK-Studie mit 3 Dosierungen von Tolvaptan bei Patienten mit Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden ab 18 Jahren oder Volljährigkeit.
• Muss einen BMI kleiner oder gleich 32,0 kg/m2 haben.
• Die Probanden müssen vor der Randomisierung eine SIADH-Diagnose haben.
• Anhaltende euvolämische Hyponatriämie, nachgewiesen durch 3 Serum-Natrium-Bestimmungen zwischen 120 und 133 mmol/L, einschließlich lokal wie folgt: eine während des Screening-Zeitraums, eine zweite beim Check-in an Tag -1, eine dritte an Tag 0 (12- 24 Stunden vor der Dosierung), der als Ausgangswert für Wirksamkeitsendpunkte dient
• Patienten mit relativ intakter Nierenfunktion, dh geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter Verwendung der CKD-EPI-Formel von größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2.
• Fähigkeit, vor Beginn von studienbezogenen Verfahren eine schriftliche, informierte Zustimmung zu erteilen, und Fähigkeit, nach Meinung des PI, alle Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Sexuell aktive Männer, die während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden oder die während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis abstinent bleiben, oder sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter Potenzial, die während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren oder die während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis abstinent bleiben, oder weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter (chirurgisch steril oder postmenopausal [1 Jahr nach der Menstruation]). Bei Anwendung der Empfängnisverhütung muss eine der folgenden hochwirksamen Methoden (Versagensrate < 1 %) angewendet werden: Vasektomie, Tubenligatur, hormonhaltiges Intrauterinpessar (Mirena), kombiniertes orales Kontrazeptivum, Hormonimplantate oder Hormoninjektionen.

Ausschlusskriterien:

• Tägliche Anwendung von Diuretika innerhalb von 14 Tagen vor Screening-Bewertungen oder Randomisierung oder die Anforderung einer konstanten Anwendung von Diuretika aus irgendeinem Grund.
• Klinisch beurteilter hypovolämischer Zustand.
• Unfähigkeit, auf Durst zu reagieren.
• Personen, die Durst nicht wahrnehmen können.
• Probanden mit Anurie.
• Dringende Notwendigkeit, das Serumnatrium akut zu erhöhen.
• Harnabflussobstruktion, es sei denn, der Proband wird während der Studie katheterisiert oder kann katheterisiert werden.
• Schwere Leberfunktionsstörung. Child-Pugh-Klasse C (Punktzahl von 10 oder höher).
• Probanden, die Medikamente erhalten, die zum Zweck der Erhöhung des Serumnatriums verabreicht werden, während sie sich qualifizierenden Serumnatriumbewertungen unterziehen. Insbesondere: Hypertonische Kochsalzlösung (einschließlich Provokation mit normaler Kochsalzlösung) innerhalb von 8 Stunden vor jeder qualifizierenden Serum-Natrium-Screening-Bewertung; Harnstoff, Lithium, Demeclocyclin, Conivaptan oder Tolvaptan innerhalb von 4 Tagen nach jeder qualifizierenden Serum-Natrium-Screening-Bewertung; Schleifendiuretika (zB. Furosemid, Bumetanid, Torsemid) innerhalb von 48 Stunden nach jeder qualifizierenden Serum-Natrium-Screening-Bewertung; Andere Behandlung (einschließlich normaler Kochsalzlösung oder oraler natriumhaltiger Nahrungsergänzungsmittel) zum Zweck der Erhöhung des Serumnatriums innerhalb von 24 Stunden nach jeder qualifizierenden Serumnatrium-Screening-Beurteilung. Die endgültige Festlegung erfolgt in Absprache mit dem Sponsor.
• Patienten mit medikamenteninduziertem SIADH, die seit 3 ​​Monaten keine stabile Medikation erhalten haben.
• CYP3A4-Hemmer, die innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten oder innerhalb von 96 Stunden nach der Einnahme eingenommen werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die endgültige Festlegung erfolgt in Absprache mit dem Sponsor.
• CYP3A4-Induktoren, die innerhalb von 72 Stunden nach 5 Eliminationshalbwertszeiten eingenommen werden (z. B. Rifampin, Johanniskraut).
• Chemotherapeutika, die in den letzten 7 Tagen vor der Dosierung oder innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten des Mittels verabreicht wurden; was auch immer länger ist.
• Klinisch signifikante Anomalie in der Vorgeschichte oder bei der körperlichen Screening-Untersuchung, die nach Ansicht des Prüfers oder Sponsors das Subjekt einem Risiko aussetzen oder Ergebnisvariablen wie Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen kann. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, Anamnese oder gleichzeitige kardiale, hepatische, renale, neurologische, endokrine, gastrointestinale, respiratorische, hämatologische und immunologische Erkrankungen.
• Vorgeschichte von Drogen- und / oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Vorgeschichte oder aktuelle Hepatitis oder erworbenes Immunschwächesyndrom oder Träger von HBsAg-, Anti-HCV- und/oder HIV-Antikörpern.
• Vorgeschichte einer signifikanten Arzneimittelallergie.
• Ein positiver Alkoholtest und/oder Drogenscreening auf Missbrauchssubstanzen beim Screening oder beim Check-in am klinischen Standort.
• Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn ein Prüfpräparat eingenommen haben.
• Jede Vorgeschichte von signifikanten Blutungen oder hämorrhagischen Tendenzen.
• Eine Geschichte von Schwierigkeiten beim Blutspenden.
• Die Spende von Blut oder Plasma innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme.
• Konsum von Alkohol und/oder Nahrungsmitteln und Getränken, die Methylxanthine, Pampelmusen, Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen oder Sevilla-Orangensaft enthalten, innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme.
• Exposition gegenüber Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie hepatische mikrosomale Enzyme innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening stimulieren (z. B. berufliche Exposition gegenüber Pestiziden, organischen Lösungsmitteln).
• Hat Screening-Leberfunktionswerte > 3 x ULN.
• Hat primäre Polydipsie.
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
• Patienten mit einem Blutdruck im Liegen, der nach einer Ruhezeit von mindestens 3 Minuten höher als 140/90 mmHg oder niedriger als 100/50 mmHg ist. Der Sponsor kann Ausnahmen zulassen, wenn sie als klinisch nicht signifikant erachtet werden.
• Patienten mit einer Pulsfrequenz in Rückenlage, die nach einer Ruhezeit von mindestens 3 Minuten außerhalb des Bereichs von 40 bis 90 bpm liegt. Der Sponsor kann erhebliche Ausnahmen zulassen.
• Vorgeschichte schwerer psychischer Störungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden von der Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden.
• Jeder Proband, der nach Meinung des Prüfarztes nicht an der Studie teilnehmen sollte.
• Probanden, die schwanger sind oder stillen. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest muss vor der Randomisierung für alle weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter bestätigt werden.
• Patienten mit Typ-1-Diabetes.