PK studie 3 dávek tolvaptanu u pacientů se syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)

Kritéria pro zařazení:

• Mužské nebo ženské subjekty starší nebo rovné 18 letům nebo věku zákonné souhlasu.
• Musí mít BMI menší nebo rovné 32,0 kg/m2.
• Subjekty musí mít před randomizací diagnózu SIADH.
• Přetrvávající euvolemická hyponatremie, doložená 3 stanoveními sodíku v séru mezi 120 a 133 mmol/l, včetně lokálně čerpáno takto: jedno během období screeningu, druhé při check-inu v den -1, třetí v den 0 (12- 24 hodin před dávkováním), což bude sloužit jako výchozí hodnota pro koncové body účinnosti
• Subjekty s relativně neporušenou funkcí ledvin, tj. s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace pomocí vzorce CKD-EPI vyšší nebo rovnou 60 ml/min/1,73 m2.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií a podle názoru PI schopnost splnit všechny požadavky studie.
• Sexuálně aktivní muži, kteří praktikují vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce zkušebního léku nebo kteří zůstanou abstinovat během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce, nebo sexuálně aktivní ženy v plodném věku potenciální, kteří během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce zkušebního léku praktikují vysoce účinnou metodu antikoncepce nebo kteří zůstanou abstinovat během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce, nebo ženy s potenciálem neplodit dítě (chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální [1 rok po menstruaci]). Při použití antikoncepce je nutné použít 1 z následujících vysoce účinných metod (neúspěšnost <1 %): vasektomie, podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko obsahující hormon (Mirena), kombinovaná perorální antikoncepce, hormonální implantáty nebo hormonální injekce.

Kritéria vyloučení:

• Každodenní užívání diuretik během 14 dnů před screeningovým hodnocením nebo randomizací nebo požadavek na konstantní užívání diuretik z jakéhokoli důvodu.
• Klinicky hodnocený hypovolemický stav.
• Neschopnost reagovat na žízeň.
• Subjekty, které nedokážou vnímat žízeň.
• Subjekty s anurií.
• Naléhavá potřeba akutně zvýšit hladinu sodíku v séru.
• Obstrukce odtoku moči, pokud subjekt není nebo nemůže být během studie katetrizován.
• Těžká porucha funkce jater. Child-Pugh třída C (skóre 10 nebo vyšší).
• Subjekty, které dostávají jakoukoli medikaci podávanou za účelem zvýšení sérového sodíku, zatímco podstupují kvalifikační hodnocení sérového sodíku. Konkrétně: Hypertonický fyziologický roztok (včetně provokace normálním fyziologickým roztokem) do 8 hodin před každým kvalifikačním screeningem sérového sodíku; močovina, lithium, demeclocyklin, conivaptan nebo tolvaptan do 4 dnů od každého kvalifikačního screeningu sérového sodíku; Smyčková diuretika (např. furosemid, bumetanid, torsemid) do 48 hodin po každém kvalifikovaném screeningu sérového sodíku; Jiná léčba (včetně normálního fyziologického roztoku nebo perorálních doplňků obsahujících sodík) za účelem zvýšení sérového sodíku do 24 hodin po každém kvalifikovaném screeningu sérového sodíku. Konečné rozhodnutí bude učiněno po konzultaci se sponzorem.
• Subjekty s medikací indukované SIADH, které nebyly na stabilní medikaci po dobu 3 měsíců.
• Inhibitory CYP3A4 užívané během 5 poločasů eliminace nebo do 96 hodin po podání, podle toho, která doba je delší. Konečné rozhodnutí bude učiněno po konzultaci se sponzorem.
• Induktory CYP3A4 užívané do 72 hodin po 5 eliminačních poločasech (např. rifampin, třezalka tečkovaná).
• Chemoterapeutické látky podané v předchozích 7 dnech před podáním nebo během 5 poločasů eliminace látky; podle toho, co je delší.
• Klinicky významná abnormalita v anamnéze nebo při screeningovém fyzikálním vyšetření, která podle názoru zkoušejícího nebo sponzora může vystavit subjekt riziku nebo interferovat s výslednými proměnnými včetně absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování léku. To zahrnuje, ale není omezeno na anamnézu nebo souběžné srdeční, jaterní, ledvinové, neurologické, endokrinní, GI, respirační, hematologické a imunologické onemocnění.
• Anamnéza zneužívání drog a/nebo alkoholu během 6 měsíců před screeningem.
• Anamnéza nebo současná hepatitida nebo syndrom získané imunodeficience nebo nositelé HBsAg, anti-HCV a/nebo HIV protilátek.
• Anamnéza jakékoli významné alergie na léky.
• Pozitivní test na alkohol a/nebo drogový screening na zneužívání návykových látek při screeningu nebo při příjezdu na klinické pracoviště.
• Subjekty, které užily zkoumaný lék během 30 dnů před vstupem do studie.
• Jakákoli anamnéza významného krvácení nebo hemoragických tendencí.
• Historie obtíží při darování krve.
• Darování krve nebo plazmy do 30 dnů před podáním dávky.
• Konzumace alkoholu a/nebo potravin a nápojů obsahujících methylxantiny, pomelo, grapefruit, grapefruitový džus, sevillské pomeranče nebo sevillský pomerančový džus do 72 hodin před podáním dávky.
• Expozice jakýmkoli látkám, o kterých je známo, že stimulují jaterní mikrozomální enzymy, během 30 dnů před screeningem (např. pracovní expozice pesticidům, organickým rozpouštědlům).
• Má screeningové hodnoty jaterních funkcí > 3 x ULN.
• Má primární polydipsii.
• Neschopnost užívat perorální léky.
• Subjekty, které mají krevní tlak vleže na zádech po odpočinku delším než 3 minuty nebo rovným 3 minutám vyšší než 140/90 mmHg nebo nižší než 100/50 mmHg. Zadavatel může povolit výjimky, pokud nejsou považovány za klinicky významné.
• Subjekty, které mají tepovou frekvenci vleže na zádech po odpočinku po dobu delší než 3 minuty nebo rovnou 3 minutám mimo rozsah 40 až 90 tepů za minutu. Zadavatel může povolit významné výjimky.
• Anamnéza závažných duševních poruch, které by podle názoru zkoušejícího vylučovaly subjekt z účasti v této studii.
• Jakýkoli subjekt, který by se podle názoru zkoušejícího neměl zúčastnit hodnocení.
• Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící. Negativní těhotenský test v séru musí být potvrzen před randomizací u všech žen ve fertilním věku.
• Subjekty s diabetem 1. typu.