En PK-studie av 3 doser av tolvaptan hos pasienter med syndrom av upassende antidiuretisk hormonsekresjon (SIADH)

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner over eller lik 18 år eller den juridiske samtykkealderen.
• Må ha en BMI mindre enn eller lik 32,0 kg/m2.
• Forsøkspersonene må ha diagnosen SIADH før randomisering.
• Vedvarende euvolemisk hyponatremi, dokumentert ved 3 serumnatriumvurderinger på mellom 120 og 133 mmol/L, inkludert, tegnet lokalt som følger: en i screeningsperioden, en andre ved innsjekking på dag -1, en tredje på dag 0 (12- 24 timer før dosering), som vil tjene som baseline-verdi for effektendepunkter
• Personer med relativt intakt nyrefunksjon, dvs. estimert glomerulær filtrasjonshastighet ved bruk av CKD-EPI-formelen på større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m2.
• Evne til å gi skriftlig, informert samtykke før initiering av prøverelaterte prosedyrer, og evne, etter PIs mening, til å overholde alle kravene til prøven.
• Seksuelt aktive menn som praktiserer en svært effektiv prevensjonsmetode under utprøvingen og i 30 dager etter siste dose med prøvemedisin eller som vil forbli avholdende under forsøket og i 30 dager etter siste dose, eller seksuelt aktive kvinner i fertil alder. potensielle som praktiserer en svært effektiv prevensjonsmetode under utprøvingen og i 30 dager etter siste dose av utprøvde medisiner, eller som vil forbli avholdende under forsøket og i 30 dager etter siste dose, eller kvinnelige forsøkspersoner med ikke-fertil alder (kirurgisk steril eller postmenopausal [1 år etter menstruasjon]). Ved bruk av prevensjon må 1 av følgende svært effektive metoder (feilrate <1%) brukes: vasektomi, tubal ligering, intrauterin enhet som inneholder hormon (Mirena), kombinert oral prevensjon, hormonimplantater eller hormoninjeksjoner.

Ekskluderingskriterier:

• Daglig bruk av diuretika innen 14 dager før screeningsvurderinger eller randomisering eller krav om konstant vanndrivende bruk uansett årsak.
• Klinisk vurdert hypovolemisk tilstand.
• Manglende evne til å reagere på tørst.
• Emner som ikke kan oppfatte tørst.
• Personer med anuri.
• Akutt behov for å øke serumnatrium akutt.
• Urinutstrømningsobstruksjon med mindre forsøkspersonen er, eller kan kateteriseres under forsøket.
• Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Child-Pugh klasse C (poengsum på 10 eller høyere).
• Personer som mottar medisiner gitt med det formål å øke serumnatrium mens de gjennomgår kvalifiserende serumnatriumvurderinger. Spesifikt: Hypertonisk saltvann (inkludert normal saltvannsutfordring) innen 8 timer før hver kvalifiserende serumnatriumscreeningsvurdering; Urea, litium, demeclocycline, conivaptan eller tolvaptan innen 4 dager etter hver kvalifiserende serumnatriumscreeningsvurdering; Sløyfediuretika (f.eks. furosemid, bumetanid, torsemid) innen 48 timer etter hver kvalifiserende serumnatriumscreeningsvurdering; Annen behandling (inkludert vanlig saltvann eller orale natriumholdige kosttilskudd) med det formål å øke serumnatrium innen 24 timer etter hver kvalifiserende serumnatriumscreeningsvurdering. Endelig avgjørelse vil bli tatt i samråd med sponsor.
• Pasienter med medisinindusert SIADH som ikke har vært på stabil medisin på 3 måneder.
• CYP3A4-hemmere tatt innen 5 eliminasjonshalveringstider eller innen 96 timer etter dosering, avhengig av hvilken tid som er lengst. Endelig avgjørelse vil bli tatt i samråd med sponsor.
• CYP3A4-induktorer tatt innen 72 timer etter 5 eliminasjonshalveringstider (f.eks. rifampin, johannesurt).
• Kjemoterapimidler gitt de siste 7 dagene før dosering eller innen 5 eliminasjonshalveringstider av midlet; den som er lengst.
• Klinisk signifikant abnormitet i tidligere sykehistorie, eller ved screeningens fysiske undersøkelse, som etter etterforskerens eller sponsorens mening kan sette forsøkspersonen i fare eller forstyrre utfallsvariabler inkludert absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av medikament. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, historie med eller samtidig hjerte-, lever-, nyre-, nevrologisk, endokrin, GI, respiratorisk, hematologisk og immunologisk sykdom.
• Anamnese med narkotika- og/eller alkoholmisbruk innen 6 måneder før screening.
• Anamnese med eller nåværende hepatitt eller ervervet immunsviktsyndrom eller bærere av HBsAg, anti-HCV og/eller HIV-antistoffer.
• Historie om noen betydelig medikamentallergi.
• En positiv alkoholtest og/eller narkotikascreening for misbruk ved screening eller ved innsjekking til det kliniske stedet.
• Forsøkspersoner som har tatt et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager før prøvestart.
• Enhver historie med betydelig blødning eller blødningstendenser.
• En historie med problemer med å donere blod.
• Donasjon av blod eller plasma innen 30 dager før dosering.
• Inntak av alkohol og/eller mat og drikke som inneholder metylxantiner, pomelofrukt, grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner eller Sevilla-appelsinjuice innen 72 timer før dosering.
• Eksponering for stoffer som er kjent for å stimulere mikrosomale leverenzymer innen 30 dager før screening (f.eks. yrkeseksponering for plantevernmidler, organiske løsemidler).
• Har screening av leverfunksjonsverdier > 3 x ULN.
• Har primær polydipsi.
• Manglende evne til å ta orale medisiner.
• Personer som har liggende blodtrykk, etter å ha hvilet i mer enn eller lik 3 minutter, høyere enn 140/90 mmHg eller lavere enn 100/50 mmHg. Sponsor kan tillate unntak dersom de ikke anses som klinisk signifikante.
• Personer som har en liggende puls, etter å ha hvilet i mer enn eller lik 3 minutter, utenfor området 40 til 90 bpm. Sponsor kan tillate vesentlige unntak.
• Anamnese med alvorlige psykiske lidelser som etter etterforskerens oppfatning ville utelukket forsøkspersonen fra å delta i denne rettssaken.
• Enhver forsøksperson som etter etterforskerens mening ikke bør delta i rettssaken.
• Personer som er gravide eller ammer. En negativ serumgraviditetstest må bekreftes før randomisering for alle kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder.
• Personer med type 1 diabetes.