Un estudio farmacocinético de 3 dosis de tolvaptán en pacientes con síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Criterios de inclusión:

• Sujetos de sexo masculino o femenino mayores o iguales de 18 años o la edad de consentimiento legal.
• Debe tener un IMC menor o igual a 32,0 kg/m2.
• Los sujetos deben tener un diagnóstico de SIADH antes de la aleatorización.
• Hiponatremia euvolémica persistente, evidenciada por 3 determinaciones de sodio sérico de entre 120 y 133 mmol/L, inclusive extraídas localmente de la siguiente manera: una durante el período de selección, una segunda en el registro el Día -1, una tercera el Día 0 (12- 24 horas antes de la dosificación), que servirá como valor de referencia para los criterios de valoración de la eficacia
• Sujetos con función renal relativamente intacta, es decir, tasa de filtración glomerular estimada mediante la fórmula CKD-EPI mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo y capacidad, en opinión del PI, para cumplir con todos los requisitos del ensayo.
• Hombres sexualmente activos que practican un método anticonceptivo altamente efectivo durante el ensayo y durante 30 días después de la última dosis del medicamento del ensayo o que permanecerán abstinentes durante el ensayo y durante 30 días después de la última dosis, o mujeres sexualmente activas en edad fértil potenciales que están practicando un método anticonceptivo altamente eficaz durante el ensayo y durante los 30 días posteriores a la última dosis de la medicación del ensayo o que permanecerán abstinentes durante el ensayo y durante los 30 días posteriores a la última dosis, o mujeres en edad fértil (quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas [1 año después de la menstruación]). Si se emplea un método anticonceptivo, se debe utilizar 1 de los siguientes métodos altamente efectivos (tasa de falla <1%): vasectomía, ligadura de trompas, dispositivo intrauterino que contiene hormonas (Mirena), anticonceptivo oral combinado, implantes hormonales o inyecciones de hormonas.

Criterio de exclusión:

• Uso diario de diuréticos dentro de los 14 días anteriores a las evaluaciones de detección o la aleatorización o el requisito de uso constante de diuréticos por cualquier motivo.
• Estado hipovolémico evaluado clínicamente.
• Incapacidad para responder a la sed.
• Sujetos que no pueden percibir la sed.
• Sujetos con anuria.
• Necesidad urgente de elevar el sodio sérico de forma aguda.
• Obstrucción del flujo de salida urinario a menos que el sujeto esté, o pueda ser, cateterizado durante la prueba.
• Insuficiencia hepática grave. Child-Pugh Clase C (puntuación de 10 o más).
• Sujetos que reciben cualquier medicamento administrado con el fin de aumentar el sodio sérico mientras se someten a evaluaciones calificativas de sodio sérico. Específicamente: solución salina hipertónica (incluida la provocación con solución salina normal) dentro de las 8 horas anteriores a cada evaluación de detección de sodio sérico que califique; Urea, litio, demeclociclina, conivaptán o tolvaptán dentro de los 4 días de cada evaluación de detección de sodio sérico que califique; Diuréticos de asa (ej. furosemida, bumetanida, torsemida) dentro de las 48 horas de cada evaluación de detección de sodio sérico que califique; Otro tratamiento (incluyendo solución salina normal o suplementos orales que contengan sodio) con el fin de aumentar el sodio sérico dentro de las 24 horas de cada evaluación de detección de sodio sérico que califique. La determinación final se hará en consulta con el patrocinador.
• Sujetos con SIADH inducido por medicación que no han estado con medicación estable durante 3 meses.
• Inhibidores de CYP3A4 tomados dentro de las 5 vidas medias de eliminación o dentro de las 96 horas posteriores a la dosificación, lo que sea más largo. La determinación final se hará en consulta con el patrocinador.
• Inductores de CYP3A4 tomados dentro de las 72 horas posteriores a 5 semividas de eliminación (p. ej., rifampicina, hierba de San Juan).
• Agentes de quimioterapia administrados en los 7 días previos a la dosificación o dentro de las 5 semividas de eliminación del agente; el que sea más largo.
• Anomalía clínicamente significativa en el historial médico anterior, o en el examen físico de detección, que en opinión del investigador o del patrocinador puede poner al sujeto en riesgo o interferir con las variables de resultado, incluida la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Esto incluye, pero no se limita a, antecedentes de enfermedades cardíacas, hepáticas, renales, neurológicas, endocrinas, GI, respiratorias, hematológicas e inmunológicas concurrentes.
• Antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Antecedentes o actual hepatitis o síndrome de inmunodeficiencia adquirida o portadores de anticuerpos HBsAg, anti-HCV y/o HIV.
• Antecedentes de cualquier alergia importante a medicamentos.
• Una prueba positiva de alcohol y/o detección de drogas para detectar sustancias de abuso en la selección o al registrarse en el sitio clínico.
• Sujetos que hayan tomado un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al ensayo.
• Cualquier historial de sangrado significativo o tendencias hemorrágicas.
• Antecedentes de dificultad para donar sangre.
• La donación de sangre o plasma dentro de los 30 días anteriores a la dosificación.
• Consumo de alcohol y/o alimentos y bebidas que contengan metilxantinas, pomelo, toronja, jugo de toronja, naranjas de Sevilla o jugo de naranja de Sevilla dentro de las 72 horas previas a la dosificación.
• Exposición a cualquier sustancia conocida por estimular las enzimas microsomales hepáticas dentro de los 30 días anteriores a la Selección (p. ej., exposición ocupacional a pesticidas, solventes orgánicos).
• Tiene valores de detección de función hepática > 3 x LSN.
• Tiene polidipsia primaria.
• Incapacidad para tomar medicamentos orales.
• Sujetos que presenten presión arterial en decúbito supino, luego de reposo mayor o igual a 3 minutos, mayor a 140/90 mmHg o menor a 100/50 mmHg. El patrocinador puede permitir excepciones si no se consideran clínicamente significativas.
• Sujetos que tengan una frecuencia de pulso en decúbito supino, después de un reposo mayor o igual a 3 minutos, fuera del rango de 40 a 90 lpm. El patrocinador puede permitir excepciones significativas.
• Antecedentes de trastornos mentales graves que, a juicio del investigador, excluirían al sujeto de participar en este ensayo.
• Cualquier sujeto que, a juicio del investigador, no deba participar en el ensayo.
• Sujetos que están embarazadas o amamantando. Se debe confirmar una prueba de embarazo en suero negativa antes de la aleatorización para todas las mujeres en edad fértil.
• Sujetos con diabetes tipo 1.