Фармакокинетическое исследование 3 дозировок толваптана у пациентов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ)

Критерии включения:

• Субъекты мужского или женского пола старше или равные 18 годам или возрасту законного согласия.
• Должен иметь ИМТ меньше или равный 32,0 кг/м2.
• Субъекты должны иметь диагноз SIADH до рандомизации.
• Стойкая эуволемическая гипонатриемия, о чем свидетельствуют 3 оценки уровня натрия в сыворотке от 120 до 133 ммоль/л включительно, проведенные локально следующим образом: одна в период скрининга, вторая при регистрации в День -1, третья в День 0 (12- за 24 часа до дозирования), что будет служить исходным значением для конечных точек эффективности.
• Субъекты с относительно сохранной функцией почек, т. е. расчетная скорость клубочковой фильтрации с использованием формулы CKD-EPI больше или равна 60 мл/мин/1,73 м2.
• Способность предоставить письменное информированное согласие до начала любых процедур, связанных с испытанием, и способность, по мнению PI, соблюдать все требования испытания.
• Сексуально активные мужчины, практикующие высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или воздерживающиеся от употребления алкоголя во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы, или сексуально активные детородные женщины потенциальные пациенты, практикующие высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или воздерживающиеся от приема во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы, или женщины, не способные к деторождению (хирургически стерильность или постменопауза [1 год после менструации]). При использовании противозачаточных средств необходимо использовать 1 из следующих высокоэффективных методов (частота неудач <1%): вазэктомия, перевязка маточных труб, внутриматочная спираль, содержащая гормон (Мирена), комбинированный оральный контрацептив, гормональные имплантаты или гормональные инъекции.

Критерий исключения:

• Ежедневное использование диуретиков в течение 14 дней до скрининговых оценок или рандомизации или требование постоянного использования диуретиков по любой причине.
• Клинически оценивается гиповолемическое состояние.
• Неспособность реагировать на жажду.
• Субъекты, которые не могут ощущать жажду.
• Субъекты с анурией.
• Срочно нужно резко поднять сывороточный натрий.
• Обструкция оттока мочи, за исключением случаев, когда субъекту катетеризируют или могут катетеризировать во время исследования.
• Тяжелая печеночная недостаточность. Класс C по Чайлд-Пью (10 баллов и выше).
• Субъекты, получающие какие-либо лекарства с целью повышения уровня натрия в сыворотке крови во время прохождения квалификационных оценок содержания натрия в сыворотке. В частности: гипертонический раствор (включая провокацию нормальным физиологическим раствором) в течение 8 часов перед каждой подходящей оценкой скрининга натрия в сыворотке; Мочевина, литий, демеклоциклин, кониваптан или толваптан в течение 4 дней после каждой соответствующей скрининговой оценки уровня натрия в сыворотке; Петлевые диуретики (т. фуросемид, буметанид, торасемид) в течение 48 часов после каждого квалификационного скрининга натрия в сыворотке крови; Другое лечение (в том числе физиологический раствор или пероральные добавки, содержащие натрий) с целью повышения уровня натрия в сыворотке в течение 24 часов после каждой соответствующей скрининговой оценки уровня натрия в сыворотке. Окончательное решение будет принято после консультации со спонсором.
• Субъекты с медикаментозным индуцированным SIADH, которые не принимали стабильные лекарства в течение 3 месяцев.
• Ингибиторы CYP3A4 принимают в течение 5 периодов полувыведения или в течение 96 часов после приема, в зависимости от того, какое время больше. Окончательное решение будет принято после консультации со спонсором.
• Индукторы CYP3A4, принимаемые в течение 72 часов после 5 периодов полувыведения (например, рифампин, зверобой продырявленный).
• Химиотерапевтические агенты, введенные за предыдущие 7 дней до дозирования или в течение 5 периодов полувыведения агента; в зависимости от того, что длиннее.
• Клинически значимое отклонение в анамнезе или при скрининговом физикальном обследовании, которое, по мнению исследователя или спонсора, может подвергать субъекта риску или влиять на переменные исхода, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства. Это включает, помимо прочего, наличие в анамнезе или сопутствующих сердечных, печеночных, почечных, неврологических, эндокринных, желудочно-кишечных, респираторных, гематологических и иммунологических заболеваний.
• История злоупотребления наркотиками и / или алкоголем в течение 6 месяцев до скрининга.
• История или текущий гепатит или синдром приобретенного иммунодефицита или носительство HBsAg, антител к ВГС и/или ВИЧ.
• Любая серьезная лекарственная аллергия в анамнезе.
• Положительный тест на алкоголь и/или наркотики на предмет злоупотребления психоактивными веществами во время скрининга или при регистрации в клиническом центре.
• Субъекты, принимавшие исследуемый препарат в течение 30 дней до включения в исследование.
• Любая история значительных кровотечений или геморрагических тенденций.
• Проблемы со сдачей крови в анамнезе.
• Сдача крови или плазмы в течение 30 дней до введения дозы.
• Употребление алкоголя и/или продуктов и напитков, содержащих метилксантины, плоды помело, грейпфруты, грейпфрутовый сок, апельсины Севильи или сок апельсинов Севильи в течение 72 часов до дозирования.
• Воздействие любых веществ, которые, как известно, стимулируют микросомальные ферменты печени в течение 30 дней до скрининга (например, профессиональное воздействие пестицидов, органических растворителей).
• Имеет показатели функции печени при скрининге > 3 x ULN.
• Имеет первичную полидипсию.
• Невозможность приема пероральных препаратов.
• Субъекты, у которых артериальное давление в положении лежа после отдыха в течение более или равного 3 минутам выше 140/90 мм рт.ст. или ниже 100/50 мм рт.ст. Спонсор может разрешить исключения, если они не считаются клинически значимыми.
• Субъекты, у которых частота пульса в положении лежа после отдыха в течение более или равной 3 минутам выходит за пределы диапазона от 40 до 90 ударов в минуту. Спонсор может допускать существенные исключения.
• Серьезные психические расстройства в анамнезе, которые, по мнению исследователя, исключали бы участие испытуемого в этом испытании.
• Любой субъект, который, по мнению исследователя, не должен участвовать в исследовании.
• Субъекты, которые беременны или кормят грудью. Отрицательный сывороточный тест на беременность должен быть подтвержден до рандомизации для всех женщин детородного возраста.
• Субъекты с диабетом 1 типа.