A Tolvaptán 3 adagjának PK-vizsgálata nem megfelelő antidiuretikus hormonszekréciós szindrómában (SIADH) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy női alanyok, akik legalább 18 évesek, vagy a törvényes beleegyezési korhatárt betöltötték.
• A BMI-nek 32,0 kg/m2 vagy annál kisebbnek kell lennie.
• A véletlen besorolás előtt az alanyoknál SIADH-t kell diagnosztizálni.
• Perzisztens euvolémiás hyponatraemia, amelyet három szérum nátriumszint 120 és 133 mmol/l közötti mérés igazol, beleértve az alábbiakat is: egy a szűrési időszak alatt, egy másik a bejelentkezéskor a -1. napon, egy harmadik a 0. napon (12- 24 órával az adagolás előtt), amely a hatékonysági végpontok alapértékeként szolgál
• Viszonylag ép vesefunkciójú alanyok, azaz a CKD-EPI képlet alapján becsült glomeruláris filtrációs ráta 60 ml/perc/1,73 m2 vagy annál nagyobb.
• Képes írásbeli, tájékozott beleegyezés megadására a vizsgálattal kapcsolatos eljárások megkezdése előtt, és a PI véleménye szerint képes megfelelni a vizsgálat összes követelményének.
• Szexuálisan aktív férfiak, akik nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat alatt és a próba gyógyszer utolsó adagja után 30 napig, vagy akik absztinensek maradnak a vizsgálat alatt és az utolsó adag után 30 napig, vagy szexuálisan aktív, fogamzóképes nők potenciális személyek, akik rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a kísérleti gyógyszer utolsó adagja után 30 napig, vagy akik absztinensek maradnak a vizsgálat alatt és az utolsó adag után 30 napig, vagy nem fogamzóképes női alanyok (sebészeti úton) steril vagy posztmenopauzális [1 évvel a menstruáció után]). Fogamzásgátlás alkalmazása esetén a következő rendkívül hatékony módszerek közül egyet kell alkalmazni (a sikertelenség aránya <1%): vazektómia, petevezeték lekötés, hormon tartalmú intrauterin eszköz (Mirena), kombinált orális fogamzásgátló, hormonimplantátum vagy hormoninjekció.

Kizárási kritériumok:

• A vizelethajtók napi használata a szűrővizsgálatot vagy a randomizálást megelőző 14 napon belül, vagy bármilyen okból állandó vízhajtó használat szükséges.
• Klinikailag értékelt hipovolémiás állapot.
• Képtelenség reagálni a szomjúságra.
• Alanyok, akik nem érzékelik a szomjúságot.
• Anuriás alanyok.
• Sürgősen növelni kell a szérum nátriumszintjét.
• A vizelet kiáramlásának elzáródása, kivéve, ha az alany a vizsgálat során katéterezett vagy katéterezhető.
• Súlyos májkárosodás. Child-Pugh C osztály (10 vagy nagyobb pontszám).
• Azok az alanyok, akik a szérum nátriumszintjének növelése céljából bármilyen gyógyszert kapnak, miközben minősítő szérumnátrium-értékelésen vesznek részt. Konkrétan: Hipertóniás sóoldat (beleértve a normál sóoldattal történő provokációt is) 8 órán belül minden minősítő szérum-nátrium-szűrővizsgálat előtt; karbamid, lítium, demeklociklin, konivaptán vagy tolvaptán minden egyes minősítő szérum-nátrium-szűrési értékelést követő 4 napon belül; Loop diuretikumok (pl. furoszemid, bumetanid, torsemid) minden egyes minősítő szérum-nátrium-szűrési értékelést követő 48 órán belül; Egyéb kezelés (beleértve a normál sóoldatot vagy az orális nátriumtartalmú kiegészítőket) a szérum nátriumszintjének növelése céljából az egyes minősített szérumnátrium-szűrési értékeléseket követő 24 órán belül. A végső döntést a szponzorral egyeztetve hozzák meg.
• Gyógyszeres SIADH-t kapó alanyok, akik 3 hónapja nem kaptak stabil gyógyszert.
• CYP3A4 gátlók 5 eliminációs felezési időn belül vagy az adagolást követő 96 órán belül, attól függően, hogy melyik idő hosszabb. A végső döntést a szponzorral egyeztetve hozzák meg.
• CYP3A4 induktorok, amelyeket az 5 eliminációs felezési idő után 72 órán belül vettek be (pl. rifampin, orbáncfű).
• kemoterápiás szerek, amelyeket az adagolást megelőző 7 napban vagy a szer 5 eliminációs felezési idején belül adtak; amelyik hosszabb.
• Klinikailag jelentős eltérés a korábbi kórtörténetben vagy a szűrési fizikális vizsgálat során, amely a vizsgáló vagy a szponzor véleménye szerint veszélyeztetheti az alanyt, vagy befolyásolhatja a kimeneti változókat, beleértve a gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát és kiválasztódását. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, az anamnézisben vagy egyidejűleg fennálló szív-, máj-, vese-, neurológiai, endokrin-, GI-, légúti, hematológiai és immunológiai betegségeket.
• A kábítószerrel és/vagy alkohollal való visszaélés anamnézisében a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
• A kórtörténetben vagy jelenleg fennálló hepatitis vagy szerzett immunhiányos szindróma, vagy HBsAg, anti-HCV és/vagy HIV antitestek hordozói.
• Bármilyen jelentős gyógyszerallergia anamnézisében.
• Pozitív alkoholteszt és/vagy kábítószer-szűrés a szűréskor vagy a klinikai helyszínre történő bejelentkezéskor.
• Azok az alanyok, akik vizsgálati kábítószert vettek be a vizsgálatba lépést megelőző 30 napon belül.
• Bármilyen anamnézisben szereplő jelentős vérzés vagy vérzéses hajlam.
• A véradás során nehézségekkel küzdő történelem.
• Vér- vagy plazmaadás az adagolást megelőző 30 napon belül.
• Alkohol és/vagy metilxantint tartalmazó élelmiszerek és italok, pomelo gyümölcs, grapefruit, grapefruitlé, sevillai narancs vagy sevillai narancslé fogyasztása az adagolást megelőző 72 órán belül.
• Expozíció olyan anyagokkal, amelyekről ismert, hogy stimulálják a máj mikroszomális enzimeit a szűrést megelőző 30 napon belül (pl. peszticidek, szerves oldószerek munkahelyi expozíciója).
• Szűrő májfunkciós értékei > 3 x ULN.
• Primer polydipsia van.
• Képtelenség orális gyógyszerek szedésére.
• Azok az alanyok, akiknek a vérnyomása 3 percnél hosszabb pihenés után 140/90 Hgmm-nél magasabb vagy 100/50 Hgmm-nél alacsonyabb. A megbízó engedélyezhet kivételeket, ha azok klinikailag nem jelentősek.
• Olyan alanyok, akiknek hanyatt fekvő pulzusszáma 3 percnél hosszabb pihenés után a 40-90 ütés/perc tartományon kívül esik. A szponzor jelentős kivételeket engedélyezhet.
• Súlyos mentális zavarok anamnézisében, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárnák az alanyt a vizsgálatban való részvételből.
• Bármely alany, aki a vizsgáló véleménye szerint nem vehet részt a tárgyaláson.
• Terhes vagy szoptató alanyok. A véletlen besorolás előtt meg kell erősíteni a szérum terhességi teszt negatív eredményét minden fogamzóképes nő esetében.
• 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyok.