En PK-undersøgelse af 3 doser af tolvaptan hos patienter med syndrom af uhensigtsmæssig antidiuretisk hormonsekretion (SIADH)

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, der er større end eller lig med 18 år eller den juridiske samtykkesalder.
• Skal have et BMI mindre end eller lig med 32,0 kg/m2.
• Forsøgspersoner skal have en diagnose SIADH før randomisering.
• Vedvarende euvolæmisk hyponatriæmi, påvist af 3 serumnatrium-vurderinger på mellem 120 og 133 mmol/L, inklusiv tegnet lokalt som følger: en i screeningsperioden, en anden ved check-in på dag -1, en tredje på dag 0 (12- 24 timer før dosering), som vil fungere som basisværdien for effekt-endepunkter
• Forsøgspersoner med relativt intakt nyrefunktion, dvs. estimeret glomerulær filtrationshastighed ved hjælp af CKD-EPI-formlen på mere end eller lig med 60 ml/min/1,73 m2.
• Evne til at give skriftligt, informeret samtykke før påbegyndelse af forsøgsrelaterede procedurer og evne til, efter PI's opfattelse, at overholde alle forsøgets krav.
• Seksuelt aktive mænd, der praktiserer en yderst effektiv præventionsmetode under forsøget og i 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsmedicin, eller som vil forblive afholdende under forsøget og i 30 dage efter den sidste dosis, eller seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder. potentielle personer, der praktiserer en yderst effektiv præventionsmetode under forsøget og i 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsmedicin, eller som vil forblive afholdende under forsøget og i 30 dage efter den sidste dosis, eller kvindelige forsøgspersoner i ikke-fertil alder (kirurgisk steril eller postmenopausal [1 år efter menstruation]). Hvis der anvendes prævention, skal 1 af følgende meget effektive metoder (fejlrate <1%) anvendes: vasektomi, tubal ligering, intrauterin enhed indeholdende hormon (Mirena), kombineret oral prævention, hormonimplantater eller hormoninjektioner.

Ekskluderingskriterier:

• Daglig brug af diuretika inden for 14 dage før screeningsvurderinger eller randomisering eller krav om konstant diuretikabrug uanset årsag.
• Klinisk vurderet hypovolæmisk tilstand.
• Manglende evne til at reagere på tørst.
• Emner, der ikke kan opfatte tørst.
• Personer med anuri.
• Akut behov for at hæve serumnatrium akut.
• Urinudstrømningsobstruktion, medmindre forsøgspersonen er eller kan kateteriseres under forsøget.
• Svært nedsat leverfunktion. Child-Pugh klasse C (score på 10 eller højere).
• Forsøgspersoner, der modtager medicin givet med det formål at hæve serumnatrium, mens de gennemgår kvalificerende serumnatriumvurderinger. Specifikt: Hypertonisk saltvand (inklusive normal saltvandsbelastning) inden for 8 timer før hver kvalificerende serumnatriumscreeningsvurdering; Urinstof, lithium, demeclocyclin, conivaptan eller tolvaptan inden for 4 dage efter hver kvalificerende serumnatriumscreeningsvurdering; Loop-diuretika (f. furosemid, bumetanid, torsemid) inden for 48 timer efter hver kvalificerende serumnatriumscreeningsvurdering; Anden behandling (herunder normalt saltvand eller orale natriumholdige kosttilskud) med det formål at øge serumnatrium inden for 24 timer efter hver kvalificerende serumnatriumscreeningsvurdering. Den endelige afgørelse træffes i samråd med sponsoren.
• Forsøgspersoner med medicin induceret SIADH, som ikke har været på stabil medicin i 3 måneder.
• CYP3A4-hæmmere taget inden for 5 eliminationshalveringstider eller inden for 96 timer efter dosering, alt efter hvilken tid der er længere. Den endelige afgørelse træffes i samråd med sponsoren.
• CYP3A4-inducere taget inden for 72 timer efter 5 eliminationshalveringstider (f.eks. rifampin, perikon).
• Kemoterapimidler givet inden for de foregående 7 dage før dosering eller inden for 5 eliminationshalveringstider af midlet; alt efter hvad der er længst.
• Klinisk signifikant abnormitet i tidligere sygehistorie eller ved screeningens fysiske undersøgelse, som efter investigatorens eller sponsorens mening kan bringe forsøgspersonen i fare eller interferere med udfaldsvariabler, herunder absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af lægemidlet. Dette inkluderer, men er ikke begrænset til, historie med eller samtidig hjerte-, lever-, nyre-, neurologisk, endokrin, GI, respiratorisk, hæmatologisk og immunologisk sygdom.
• Anamnese med stof- og/eller alkoholmisbrug inden for 6 måneder før screening.
• Anamnese med eller aktuel hepatitis eller erhvervet immundefektsyndrom eller bærere af HBsAg-, anti-HCV- og/eller HIV-antistoffer.
• Anamnese med enhver betydelig lægemiddelallergi.
• En positiv alkoholtest og/eller stofscreening for misbrug ved screening eller ved check-in på det kliniske sted.
• Forsøgspersoner, der har taget et forsøgslægemiddel inden for 30 dage før forsøgets start.
• Enhver historie med betydelig blødning eller hæmoragiske tendenser.
• En historie med problemer med at donere blod.
• Donation af blod eller plasma inden for 30 dage før dosering.
• Indtagelse af alkohol og/eller mad og drikke, der indeholder methylxanthiner, pomelofrugt, grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner eller Sevilla-appelsinjuice inden for 72 timer før dosering.
• Eksponering for stoffer, der vides at stimulere mikrosomale leverenzymer inden for 30 dage før screening (f.eks. erhvervsmæssig eksponering for pesticider, organiske opløsningsmidler).
• Har screening af leverfunktionsværdier > 3 x ULN.
• Har primær polydipsi.
• Manglende evne til at tage oral medicin.
• Forsøgspersoner, der har liggende blodtryk, efter at have hvilet i mere end eller lig med 3 minutter, højere end 140/90 mmHg eller lavere end 100/50 mmHg. Sponsoren kan tillade undtagelser, hvis de ikke vurderes at være klinisk signifikante.
• Forsøgspersoner, der har en liggende puls, efter at have hvilet i mere end eller lig med 3 minutter, uden for området 40 til 90 slag/min. Sponsoren kan tillade væsentlige undtagelser.
• Anamnese med alvorlige psykiske lidelser, som efter efterforskerens mening ville udelukke forsøgspersonen fra at deltage i dette forsøg.
• Enhver forsøgsperson, der efter efterforskerens mening ikke bør deltage i retssagen.
• Forsøgspersoner, der er gravide eller ammer. En negativ serumgraviditetstest skal bekræftes inden randomisering for alle kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder.
• Personer med type 1-diabetes.