Badanie farmakokinetyczne 3 dawek tolwaptanu u pacjentów z zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

Kryteria przyjęcia:

• Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat lub wieku prawnego przyzwolenia.
• Musi mieć BMI mniejsze lub równe 32,0 kg/m2.
• Pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną SIADH przed randomizacją.
• Utrzymująca się hiponatremia euwolemiczna, potwierdzona 3 pomiarami stężenia sodu w surowicy w zakresie od 120 do 133 mmol/l, włącznie z pobranymi lokalnie w następujący sposób: jedno podczas okresu przesiewowego, drugie podczas rejestracji w dniu -1, trzecie w dniu 0 (12- 24 godziny przed dawkowaniem), która posłuży jako wartość wyjściowa dla punktów końcowych skuteczności
• Pacjenci ze stosunkowo nienaruszoną czynnością nerek, tj. oszacowaną szybkością przesączania kłębuszkowego przy użyciu wzoru CKD-EPI większą lub równą 60 ml/min/1,73 m2.
• Zdolność do wyrażenia pisemnej, świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem oraz zdolność, w opinii PI, do spełnienia wszystkich wymagań badania.
• Aktywni seksualnie mężczyźni, którzy stosują wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku lub którzy zachowają abstynencję podczas badania i przez 30 dni po ostatniej dawce, lub aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym potencjalnych, które stosują wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń podczas badania i przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku lub które zachowają abstynencję podczas badania i przez 30 dni po ostatniej dawce, lub kobiety, które nie mogą zajść w ciążę (chirurgicznie bezpłodne lub po menopauzie [1 rok po miesiączce]). W przypadku stosowania antykoncepcji należy zastosować jedną z następujących wysoce skutecznych metod (wskaźnik niepowodzeń <1%): wazektomia, podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca hormon (Mirena), złożone doustne środki antykoncepcyjne, implanty hormonalne lub zastrzyki hormonalne.

Kryteria wyłączenia:

• Codzienne stosowanie diuretyków w ciągu 14 dni przed oceną przesiewową lub randomizacją lub wymóg stałego stosowania diuretyków z jakiegokolwiek powodu.
• Klinicznie oceniany stan hipowolemiczny.
• Niemożność reagowania na pragnienie.
• Osoby, które nie mogą odczuwać pragnienia.
• Pacjenci z anurią.
• Pilna potrzeba gwałtownego zwiększenia stężenia sodu w surowicy.
• Niedrożność odpływu moczu, chyba że pacjent jest lub może być cewnikowany podczas badania.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Child-Pugh Class C (wynik 10 lub więcej).
• Osoby, które otrzymują jakiekolwiek leki w celu zwiększenia stężenia sodu w surowicy podczas przeprowadzania kwalifikacyjnych oznaczeń stężenia sodu w surowicy. Konkretnie: Hipertoniczna sól fizjologiczna (w tym prowokacja normalną solą fizjologiczną) w ciągu 8 godzin przed każdą kwalifikującą oceną przesiewową sodu w surowicy; mocznika, litu, demeklocykliny, koniwaptanu lub tolwaptanu w ciągu 4 dni od każdego kwalifikującego badania przesiewowego sodu w surowicy; Diuretyki pętlowe (np. furosemid, bumetanid, torsemid) w ciągu 48 godzin od każdego kwalifikującego badania przesiewowego stężenia sodu w surowicy; Inne leczenie (w tym zwykła sól fizjologiczna lub doustne suplementy zawierające sód) w celu zwiększenia stężenia sodu w surowicy w ciągu 24 godzin od każdej kwalifikującej oceny przesiewowej w surowicy. Ostateczna decyzja zostanie podjęta w porozumieniu ze sponsorem.
• Pacjenci z SIADH wywołanym lekami, którzy nie przyjmowali stabilnych leków przez 3 miesiące.
• Inhibitory CYP3A4 przyjmowane w ciągu 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji lub w ciągu 96 godzin od podania, w zależności od tego, który czas jest dłuższy. Ostateczna decyzja zostanie podjęta w porozumieniu ze sponsorem.
• Induktory CYP3A4 przyjęte w ciągu 72 godzin po 5 okresach półtrwania w fazie eliminacji (np. ryfampicyna, ziele dziurawca).
• środki chemioterapeutyczne podane w ciągu ostatnich 7 dni przed podaniem dawki lub w ciągu 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji środka; cokolwiek jest dłuższe.
• Klinicznie istotna nieprawidłowość w historii choroby lub podczas przesiewowego badania przedmiotowego, która w opinii badacza lub sponsora może narazić pacjenta na ryzyko lub wpływać na zmienne wyniku, w tym wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie leku. Obejmuje to między innymi historię lub współistniejące choroby serca, wątroby, nerek, neurologiczne, endokrynologiczne, żołądkowo-jelitowe, oddechowe, hematologiczne i immunologiczne.
• Historia nadużywania narkotyków i/lub alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Historia lub obecne zapalenie wątroby lub zespół nabytego niedoboru odporności lub nosiciele przeciwciał HBsAg, anty-HCV i/lub HIV.
• Historia jakiejkolwiek istotnej alergii na lek.
• Pozytywny wynik testu na obecność alkoholu i/lub narkotyków na obecność substancji odurzających podczas badania przesiewowego lub w momencie zameldowania w klinice.
• Osoby, które przyjmowały badany lek w ciągu 30 dni poprzedzających udział w badaniu.
• Każda historia znaczących krwawień lub tendencji do krwotoków.
• Historia trudności w oddawaniu krwi.
• Oddanie krwi lub osocza w ciągu 30 dni przed dawkowaniem.
• Spożywanie alkoholu i/lub żywności i napojów zawierających metyloksantyny, owoc pomelo, grejpfrut, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie lub sok pomarańczowy sewilski w ciągu 72 godzin przed podaniem dawki.
• Narażenie na jakiekolwiek substancje, o których wiadomo, że stymulują enzymy mikrosomalne wątroby w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym (np. narażenie zawodowe na pestycydy, rozpuszczalniki organiczne).
• Ma przesiewowe wartości funkcji wątroby > 3 x GGN.
• Ma pierwotną polidypsję.
• Niemożność przyjmowania leków doustnych.
• Pacjenci, u których ciśnienie krwi w pozycji leżącej, po odpoczynku trwającym co najmniej 3 minuty, jest wyższe niż 140/90 mmHg lub niższe niż 100/50 mmHg. Sponsor może zezwolić na wyjątki, jeśli nie zostaną one uznane za klinicznie istotne.
• Pacjenci, u których tętno w pozycji leżącej po odpoczynku trwającym co najmniej 3 minuty wykracza poza zakres od 40 do 90 uderzeń na minutę. Sponsor może dopuścić istotne wyjątki.
• Historia poważnych zaburzeń psychicznych, które w opinii badacza wykluczyłyby podmiot z udziału w tym badaniu.
• Każda osoba, która w opinii badacza nie powinna brać udziału w badaniu.
• Osoby w ciąży lub karmiące piersią. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy musi zostać potwierdzony przed randomizacją u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym.
• Osoby z cukrzycą typu 1.