Um estudo farmacocinético de 3 dosagens de tolvaptano em pacientes com síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH)

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino maiores ou iguais a 18 anos de idade ou a idade de consentimento legal.
• Deve ter um IMC menor ou igual a 32,0 kg/m2.
• Os indivíduos devem ter um diagnóstico de SIADH antes da randomização.
• Hiponatremia euvolêmica persistente, evidenciada por 3 avaliações de sódio sérico entre 120 e 133 mmol/L, inclusive coletadas localmente da seguinte forma: uma durante o período de triagem, uma segunda no check-in no Dia -1, uma terceira no Dia 0 (12- 24 horas antes da dosagem), que servirá como valor de linha de base para os pontos finais de eficácia
• Indivíduos com função renal relativamente intacta, ou seja, taxa de filtração glomerular estimada usando a fórmula CKD-EPI maior ou igual a 60 mL/min/1,73m2.
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo e capacidade, na opinião do PI, de cumprir todos os requisitos do estudo.
• Homens sexualmente ativos que praticam um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo ou que permanecerão abstinentes durante o estudo e por 30 dias após a última dose, ou mulheres sexualmente ativas em idade reprodutiva potencial que estão praticando um método de controle de natalidade altamente eficaz durante o estudo e por 30 dias após a última dose da medicação do estudo ou que permanecerão abstinentes durante o estudo e por 30 dias após a última dose, ou mulheres com potencial para não engravidar (cirurgicamente estéril ou pós-menopausa [1 ano após a menstruação]). Se estiver usando controle de natalidade, 1 dos seguintes métodos altamente eficazes (taxa de falha <1%) deve ser usado: vasectomia, laqueadura tubária, dispositivo intrauterino contendo hormônio (Mirena), contraceptivo oral combinado, implantes hormonais ou injeções hormonais.

Critério de exclusão:

• Uso diário de diuréticos nos 14 dias anteriores às avaliações de triagem ou randomização ou necessidade de uso constante de diuréticos por qualquer motivo.
• Estado hipovolêmico clinicamente avaliado.
• Incapacidade de responder à sede.
• Sujeitos que não podem perceber a sede.
• Indivíduos com anúria.
• Necessidade urgente de elevar o sódio sérico de forma aguda.
• Obstrução do fluxo urinário, a menos que o sujeito seja, ou possa ser, cateterizado durante o ensaio.
• Insuficiência hepática grave. Child-Pugh Classe C (pontuação de 10 ou mais).
• Indivíduos que recebem qualquer medicamento administrado com o objetivo de aumentar o sódio sérico enquanto passam por avaliações qualificadas de sódio sérico. Especificamente: solução salina hipertônica (incluindo desafio salino normal) dentro de 8 horas antes de cada avaliação de triagem sérica de sódio qualificada; Uréia, lítio, demeclociclina, conivaptan ou tolvaptan dentro de 4 dias de cada avaliação de triagem sérica de sódio qualificada; Diuréticos de alça (ex. furosemida, bumetanida, torsemida) dentro de 48 horas após cada avaliação de triagem sérica de sódio qualificada; Outro tratamento (incluindo solução salina normal ou suplementos orais contendo sódio) com a finalidade de aumentar o sódio sérico dentro de 24 horas após cada avaliação de triagem de sódio sérico qualificada. A determinação final será feita em consulta com o patrocinador.
• Indivíduos com SIADH induzida por medicamentos que não receberam medicação estável por 3 meses.
• Inibidores do CYP3A4 administrados em até 5 meias-vidas de eliminação ou até 96 horas após a administração, o que for mais longo. A determinação final será feita em consulta com o patrocinador.
• Indutores de CYP3A4 tomados dentro de 72 horas após 5 meias-vidas de eliminação (por exemplo, rifampicina, erva de São João).
• Agentes quimioterápicos administrados nos 7 dias anteriores à dosagem ou dentro de 5 meias-vidas de eliminação do agente; o que for mais longo.
• Anormalidade clinicamente significativa no histórico médico anterior ou no exame físico de triagem que, na opinião do investigador ou do patrocinador, pode colocar o sujeito em risco ou interferir nas variáveis ​​de resultado, incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento. Isso inclui, mas não está limitado a, história ou doença cardíaca, hepática, renal, neurológica, endócrina, GI, respiratória, hematológica e imunológica concomitante.
• Histórico de abuso de drogas e/ou álcool nos 6 meses anteriores à triagem.
• Histórico ou atual de hepatite ou síndrome de imunodeficiência adquirida ou portadores de anticorpos HBsAg, anti-HCV e/ou HIV.
• História de qualquer alergia significativa a medicamentos.
• Um teste de álcool positivo e/ou triagem de drogas para abuso de substâncias na triagem ou no check-in no local clínico.
• Indivíduos que tomaram um medicamento experimental nos 30 dias anteriores à entrada no estudo.
• Qualquer história de sangramento significativo ou tendências hemorrágicas.
• Histórico de dificuldade em doar sangue.
• A doação de sangue ou plasma dentro de 30 dias antes da dosagem.
• Consumo de álcool e/ou alimentos e bebidas contendo metilxantinas, pomelo, toranja, suco de toranja, laranja Sevilha ou suco de laranja Sevilha nas 72 horas anteriores à administração.
• Exposição a quaisquer substâncias conhecidas por estimular as enzimas microssomais hepáticas dentro de 30 dias antes da triagem (por exemplo, exposição ocupacional a pesticidas, solventes orgânicos).
• Tem valores de função hepática de triagem > 3 x LSN.
• Tem polidipsia primária.
• Incapacidade de tomar medicamentos orais.
• Indivíduos que apresentam pressão arterial supina, após repouso maior ou igual a 3 minutos, maior que 140/90 mmHg ou menor que 100/50 mmHg. O patrocinador pode permitir exceções se elas não forem consideradas clinicamente significativas.
• Indivíduos que apresentam pulsação supina, após repouso maior ou igual a 3 minutos, fora da faixa de 40 a 90 bpm. O patrocinador pode permitir exceções significativas.
• Histórico de transtornos mentais graves que, na opinião do investigador, excluiriam o sujeito de participar deste estudo.
• Qualquer sujeito que, na opinião do investigador, não deva participar do estudo.
• Sujeitos que estão grávidas ou amamentando. Um teste de gravidez sérico negativo deve ser confirmado antes da randomização para todas as mulheres com potencial para engravidar.
• Indivíduos com diabetes tipo 1.