Een farmacokinetische studie van 3 doseringen van tolvaptan bij patiënten met het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ouder dan of gelijk aan 18 jaar of de meerderjarigheid.
• Moet een BMI hebben van minder dan of gelijk aan 32,0 kg/m2.
• Proefpersonen moeten voorafgaand aan randomisatie een diagnose van SIADH hebben.
• Aanhoudende euvolemische hyponatriëmie, aangetoond door 3 serumnatriumbepalingen tussen 120 en 133 mmol/L, inclusief lokaal als volgt opgesteld: één tijdens de screeningperiode, een tweede bij het inchecken op dag -1, een derde op dag 0 (12- 24 uur voorafgaand aan de dosering), die zal dienen als basiswaarde voor eindpunten voor werkzaamheid
• Proefpersonen met een relatief intacte nierfunctie, dwz een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid met behulp van de CKD-EPI-formule van meer dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m2.
• Vaardigheid om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van enige studiegerelateerde procedures, en vaardigheid, naar de mening van de PI, om te voldoen aan alle vereisten van de studie.
• Seksueel actieve mannen die tijdens de proef en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van de proefmedicatie een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen of die tijdens de proef en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onthouding blijven, of seksueel actieve vrouwen die zwanger kunnen worden potentieel die een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen tijdens de proef en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van de proefmedicatie of die onthouding zullen blijven tijdens de proef en gedurende 30 dagen na de laatste dosis, of vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden (chirurgisch steriel of postmenopauzaal [1 jaar na de menstruatie]). Als anticonceptie wordt toegepast, moet 1 van de volgende zeer effectieve methoden (faalpercentage <1%) worden gebruikt: vasectomie, afbinden van de eileiders, spiraaltje met hormoon (Mirena), gecombineerd oraal anticonceptivum, hormoonimplantaten of hormooninjecties.

Uitsluitingscriteria:

• Dagelijks gebruik van diuretica binnen 14 dagen voorafgaand aan screeningsbeoordelingen of randomisatie of de vereiste voor constant gebruik van diuretica om welke reden dan ook.
• Klinisch beoordeelde hypovolemische toestand.
• Onvermogen om te reageren op dorst.
• Onderwerpen die geen dorst kunnen waarnemen.
• Proefpersonen met anurie.
• Dringende noodzaak om serumnatrium acuut te verhogen.
• Urine-uitstroomobstructie, tenzij de proefpersoon tijdens de proef wordt gekatheteriseerd of kan worden gekatheteriseerd.
• Ernstige leverfunctiestoornis. Child-Pugh Klasse C (score van 10 of hoger).
• Onderwerpen die medicatie krijgen die wordt gegeven om het serumnatrium te verhogen terwijl ze kwalificerende serumnatriumbeoordelingen ondergaan. Specifiek: hypertone zoutoplossing (inclusief normale zoutoplossing) binnen 8 uur vóór elke kwalificerende serumnatriumscreening; Ureum, lithium, demeclocycline, conivaptan of tolvaptan binnen 4 dagen na elke kwalificerende serumnatriumscreening; Lisdiuretica (bijv. furosemide, bumetanide, torsemide) binnen 48 uur na elke kwalificerende serumnatriumscreening; Andere behandelingen (inclusief normale zoutoplossing of orale natriumbevattende supplementen) met als doel het serumnatrium te verhogen binnen 24 uur na elke kwalificerende serumnatriumscreeningsbeoordeling. De definitieve keuze wordt gemaakt in overleg met de sponsor.
• Proefpersonen met medicatie-geïnduceerde SIADH die gedurende 3 maanden geen stabiele medicatie hebben gebruikt.
• CYP3A4-remmers ingenomen binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden of binnen 96 uur na dosering, afhankelijk van welke tijd het langst is. De definitieve keuze wordt gemaakt in overleg met de sponsor.
• CYP3A4-inductoren ingenomen binnen 72 uur na 5 eliminatiehalfwaardetijden (bijv. rifampicine, sint-janskruid).
• Chemotherapiemiddelen die in de voorgaande 7 dagen voorafgaand aan de dosering of binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden van het middel zijn gegeven; welke langer is.
• Klinisch significante afwijking in de medische geschiedenis in het verleden, of bij het lichamelijk onderzoek van de screening, die naar de mening van de onderzoeker of sponsor de proefpersoon in gevaar kan brengen of uitkomstvariabelen kan verstoren, waaronder absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van het geneesmiddel. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, een voorgeschiedenis van of gelijktijdig optredende hart-, lever-, nier-, neurologische, endocriene, GI-, ademhalings-, hematologische en immunologische aandoeningen.
• Geschiedenis van drugs- en/of alcoholmisbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Voorgeschiedenis van of huidige hepatitis of verworven immunodeficiëntiesyndroom of dragers van HBsAg-, anti-HCV- en/of HIV-antilichamen.
• Geschiedenis van een significante medicijnallergie.
• Een positieve alcoholtest en/of drugsscreening op middelenmisbruik bij de screening of bij het inchecken op de klinische locatie.
• Proefpersonen die binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een onderzoeksgeneesmiddel hebben ingenomen.
• Elke voorgeschiedenis van significante bloedingen of hemorragische neigingen.
• Een geschiedenis van moeilijkheden bij het doneren van bloed.
• De donatie van bloed of plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering.
• Consumptie van alcohol en / of voedsel en dranken die methylxanthines bevatten, pomelofruit, grapefruit, grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen of Sevilla-sinaasappelsap binnen 72 uur voorafgaand aan dosering.
• Blootstelling aan stoffen waarvan bekend is dat ze microsomale leverenzymen stimuleren binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening (bijv. beroepsmatige blootstelling aan pesticiden, organische oplosmiddelen).
• Heeft Screening leverfunctiewaarden > 3 x ULN.
• Heeft primaire polydipsie.
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen.
• Proefpersonen met een liggende bloeddruk, na een rust van meer dan of gelijk aan 3 minuten, hoger dan 140/90 mmHg of lager dan 100/50 mmHg. De sponsor kan uitzonderingen toestaan ​​als deze niet klinisch significant worden geacht.
• Proefpersonen met een liggende hartslag, na rust van meer dan of gelijk aan 3 minuten, buiten het bereik van 40 tot 90 bpm. De sponsor kan significante uitzonderingen toestaan.
• Geschiedenis van ernstige psychische stoornissen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon zouden uitsluiten van deelname aan dit onderzoek.
• Elke proefpersoon die, naar de mening van de onderzoeker, niet aan het onderzoek zou moeten deelnemen.
• Onderwerpen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Een negatieve serumzwangerschapstest moet voorafgaand aan randomisatie worden bevestigd voor alle vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden.
• Proefpersonen met diabetes type 1.