Uno studio farmacocinetico su 3 dosaggi di tolvaptan in pazienti con sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile o femminile di età superiore o uguale a 18 anni o all'età del consenso legale.
• Deve avere un BMI inferiore o uguale a 32,0 kg/m2.
• I soggetti devono avere una diagnosi di SIADH prima della randomizzazione.
• Iponatriemia euvolemica persistente, evidenziata da 3 valutazioni del sodio sierico comprese tra 120 e 133 mmol/L, inclusi, prelevate localmente come segue: una durante il periodo di screening, una seconda al check-in il giorno -1, una terza il giorno 0 (12- 24 ore prima della somministrazione), che fungerà da valore basale per gli endpoint di efficacia
• Soggetti con funzione renale relativamente intatta, vale a dire, velocità di filtrazione glomerulare stimata utilizzando la formula CKD-EPI maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m2.
• Capacità di fornire il consenso scritto e informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura relativa allo studio e capacità, secondo il parere del PI, di soddisfare tutti i requisiti dello studio.
• Maschi sessualmente attivi che stanno praticando un metodo contraccettivo altamente efficace durante la sperimentazione e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale o che rimarranno astinenti durante la sperimentazione e per 30 giorni dopo l'ultima dose, o femmine sessualmente attive in età fertile potenziali che stanno praticando un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale o che rimarranno astinenti durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose, o soggetti di sesso femminile potenzialmente non fertili (chirurgicamente sterili o in postmenopausa [1 anno dopo le mestruazioni]). Se si utilizza il controllo delle nascite, deve essere utilizzato uno dei seguenti metodi altamente efficaci (tasso di fallimento <1%): vasectomia, legatura delle tube, dispositivo intrauterino contenente ormone (Mirena), contraccettivo orale combinato, impianti ormonali o iniezioni di ormoni.

Criteri di esclusione:

• Uso quotidiano di diuretici nei 14 giorni precedenti le valutazioni di screening o la randomizzazione o la necessità di un uso costante di diuretici per qualsiasi motivo.
• Stato ipovolemico valutato clinicamente.
• Incapacità di rispondere alla sete.
• Soggetti che non possono percepire la sete.
• Soggetti con anuria.
• Bisogno urgente di aumentare il sodio sierico in modo acuto.
• Ostruzione del deflusso urinario a meno che il soggetto non sia o possa essere cateterizzato durante il processo.
• Compromissione epatica grave. Child-Pugh Classe C (punteggio di 10 o superiore).
• Soggetti che ricevono farmaci somministrati allo scopo di aumentare il sodio sierico mentre sono sottoposti a valutazioni qualificanti del sodio sierico. In particolare: soluzione salina ipertonica (inclusa la normale sfida salina) entro 8 ore prima di ogni valutazione di screening del sodio sierico qualificante; Urea, litio, demeclociclina, conivaptan o tolvaptan entro 4 giorni da ciascuna valutazione qualificante di screening del sodio sierico; Diuretici dell'ansa (es. furosemide, bumetanide, torsemide) entro 48 ore da ogni valutazione qualificante di screening del sodio sierico; Altro trattamento (inclusa soluzione fisiologica normale o supplementi orali contenenti sodio) allo scopo di aumentare il sodio sierico entro 24 ore da ogni valutazione qualificante di screening del sodio sierico. La decisione finale sarà presa in consultazione con lo sponsor.
• - Soggetti con SIADH indotta da farmaci che non hanno assunto farmaci stabili per 3 mesi.
• Inibitori del CYP3A4 assunti entro 5 emivite di eliminazione o entro 96 ore dalla somministrazione, quale dei due tempi è più lungo. La decisione finale sarà presa in consultazione con lo sponsor.
• Induttori del CYP3A4 assunti entro 72 ore dopo 5 emivite di eliminazione (p. es., rifampicina, erba di San Giovanni).
• Agenti chemioterapici somministrati nei 7 giorni precedenti la somministrazione o entro 5 emivite di eliminazione dell'agente; quello che è più lungo.
• Anomalia clinicamente significativa nella storia medica passata, o all'esame fisico di screening, che secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor può mettere a rischio il soggetto o interferire con variabili di esito tra cui assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione del farmaco. Ciò include, ma non è limitato a, anamnesi di o concomitanti malattie cardiache, epatiche, renali, neurologiche, endocrine, gastrointestinali, respiratorie, ematologiche e immunologiche.
• Storia di abuso di droghe e/o alcol nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Storia o epatite in corso o sindrome da immunodeficienza acquisita o portatori di anticorpi HBsAg, anti-HCV e/o HIV.
• Storia di qualsiasi significativa allergia ai farmaci.
• Un test alcolico positivo e/o uno screening antidroga per sostanze di abuso allo screening o al momento del check-in presso il centro clinico.
• - Soggetti che hanno assunto un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio.
• Qualsiasi storia di sanguinamento significativo o tendenze emorragiche.
• Una storia di difficoltà nel donare il sangue.
• La donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima della somministrazione.
• Consumo di alcol e/o cibi e bevande contenenti metilxantine, pomelo, pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia o succo di arancia di Siviglia nelle 72 ore precedenti la somministrazione.
• Esposizione a qualsiasi sostanza nota per stimolare gli enzimi microsomiali epatici nei 30 giorni precedenti lo screening (ad esempio, esposizione professionale a pesticidi, solventi organici).
• Ha valori di funzionalità epatica di screening > 3 x ULN.
• Presenta polidipsia primaria.
• Incapacità di assumere farmaci per via orale.
• Soggetti con pressione arteriosa supina, dopo un riposo maggiore o uguale a 3 minuti, superiore a 140/90 mmHg o inferiore a 100/50 mmHg. Lo sponsor può consentire eccezioni se non sono ritenute clinicamente significative.
• Soggetti che hanno una frequenza cardiaca supina, dopo un riposo maggiore o uguale a 3 minuti, al di fuori dell'intervallo da 40 a 90 bpm. Lo sponsor può consentire eccezioni significative.
• Storia di gravi disturbi mentali che, a parere dello sperimentatore, escluderebbero il soggetto dalla partecipazione a questo processo.
• Qualsiasi soggetto che, a parere dell'investigatore, non dovrebbe partecipare alla sperimentazione.
• Soggetti in gravidanza o allattamento. Un test di gravidanza su siero negativo deve essere confermato prima della randomizzazione per tutti i soggetti di sesso femminile in età fertile.
• Soggetti con diabete di tipo 1.