En PK-studie av 3 doser av tolvaptan hos patienter med syndrom av olämplig antidiuretisk hormonsekretion (SIADH)

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga försökspersoner som är äldre än eller lika med 18 år eller åldern för lagligt samtycke.
• Måste ha ett BMI som är mindre än eller lika med 32,0 kg/m2.
• Försökspersonerna måste ha diagnosen SIADH före randomisering.
• Ihållande euvolemisk hyponatremi, bevisad av 3 serumnatriumbedömningar på mellan 120 och 133 mmol/L, inklusive dragna lokalt enligt följande: en under screeningsperioden, en andra vid incheckningen på dag -1, en tredje på dag 0 (12- 24 timmar före dosering), vilket kommer att fungera som baslinjevärde för effektmått
• Försökspersoner med relativt intakt njurfunktion, dvs uppskattad glomerulär filtrationshastighet med CKD-EPI-formeln större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m2.
• Förmåga att ge skriftligt, informerat samtycke innan initiering av testrelaterade förfaranden och förmåga, enligt PI:s åsikt, att uppfylla alla krav i prövningen.
• Sexuellt aktiva män som utövar en mycket effektiv preventivmetod under prövningen och i 30 dagar efter den sista dosen av prövningsläkemedel eller som kommer att förbli abstinenta under prövningen och i 30 dagar efter den sista dosen, eller sexuellt aktiva kvinnor i barnafödande potentiella som utövar en mycket effektiv preventivmetod under försöket och i 30 dagar efter den sista dosen av försöksmedicin eller som kommer att förbli abstinenta under försöket och i 30 dagar efter den sista dosen, eller kvinnliga försökspersoner som inte är fertila (kirurgiskt steril eller postmenopausal [1 år efter mens]). Om man använder preventivmedel, måste 1 av följande mycket effektiva metoder (felfrekvens <1%) användas: vasektomi, tubal ligering, intrauterin enhet som innehåller hormon (Mirena), kombinerat oralt preventivmedel, hormonimplantat eller hormoninjektioner.

Exklusions kriterier:

• Daglig användning av diuretika inom 14 dagar före screeningbedömningar eller randomisering eller krav på konstant diuretikaanvändning av någon anledning.
• Kliniskt bedömt hypovolemiskt tillstånd.
• Oförmåga att svara på törst.
• Ämnen som inte kan uppfatta törst.
• Försökspersoner med anuri.
• Brådskande behov av att höja serumnatrium akut.
• Urinutflödeshinder såvida inte patienten kateteriseras eller kan kateteriseras under försöket.
• Svårt nedsatt leverfunktion. Child-Pugh klass C (poäng på 10 eller högre).
• Försökspersoner som får någon medicin som ges i syfte att höja serumnatrium medan de genomgår kvalificerande serumnatriumbedömningar. Specifikt: Hyperton koksaltlösning (inklusive normal koksaltlösning) inom 8 timmar före varje kvalificerande bedömning av serumnatriumscreening; Urea, litium, demeklocyklin, konivaptan eller tolvaptan inom 4 dagar efter varje kvalificerad serumnatriumscreeningsbedömning; Loopdiuretika (t.ex. furosemid, bumetanid, torsemid) inom 48 timmar efter varje kvalificerad serumnatriumscreeningsbedömning; Annan behandling (inklusive normal koksaltlösning eller oralt natriuminnehållande tillskott) i syfte att öka serumnatrium inom 24 timmar efter varje kvalificerad serumnatriumscreeningsbedömning. Slutligt beslut kommer att göras i samråd med sponsorn.
• Patienter med medicininducerad SIADH som inte har varit på stabil medicinering på 3 månader.
• CYP3A4-hämmare tas inom 5 eliminationshalveringstider eller inom 96 timmar efter dosering, beroende på vilken tid som är längre. Slutligt beslut kommer att göras i samråd med sponsorn.
• CYP3A4-inducerare som tas inom 72 timmar efter 5 eliminationshalveringstider (t.ex. rifampin, johannesört).
• Kemoterapimedel som givits under de senaste 7 dagarna före dosering eller inom 5 eliminationshalveringstider av medlet; beroende på vilket som är längre.
• Kliniskt signifikant avvikelse i tidigare medicinsk historia, eller vid screeningens fysiska undersökning, som enligt utredarens eller sponsorns åsikt kan utsätta patienten för risker eller störa utfallsvariabler inklusive absorption, distribution, metabolism och utsöndring av läkemedel. Detta inkluderar, men är inte begränsat till, historia av eller samtidig hjärt-, lever-, njur-, neurologisk, endokrin, GI-, respiratorisk, hematologisk och immunologisk sjukdom.
• Historik om drog- och/eller alkoholmissbruk inom 6 månader före screening.
• Historik med eller aktuell hepatit eller förvärvat immunbristsyndrom eller bärare av HBsAg, anti-HCV och/eller HIV-antikroppar.
• Historik om någon betydande läkemedelsallergi.
• Ett positivt alkoholtest och/eller drogscreening för missbruk vid screening eller vid incheckning på den kliniska platsen.
• Försökspersoner som har tagit ett prövningsläkemedel inom 30 dagar innan prövningen påbörjades.
• Eventuell historia av betydande blödningar eller blödningstendenser.
• En historia av svårigheter att donera blod.
• Donation av blod eller plasma inom 30 dagar före dosering.
• Konsumtion av alkohol och/eller mat och drycker som innehåller metylxantiner, pomelo frukt, grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla apelsiner eller Sevilla apelsinjuice inom 72 timmar före dosering.
• Exponering för ämnen som är kända för att stimulera levermikrosomala enzymer inom 30 dagar före screening (t.ex. yrkesmässig exponering för bekämpningsmedel, organiska lösningsmedel).
• Har screeningleverfunktionsvärden > 3 x ULN.
• Har primär polydipsi.
• Oförmåga att ta orala mediciner.
• Försökspersoner som har liggande blodtryck, efter att ha vilat mer än eller lika med 3 minuter, högre än 140/90 mmHg eller lägre än 100/50 mmHg. Sponsorn kan tillåta undantag om de inte bedöms som kliniskt signifikanta.
• Försökspersoner som har en liggande puls, efter att ha vilat mer än eller lika med 3 minuter, utanför intervallet 40 till 90 slag/min. Sponsorn kan tillåta betydande undantag.
• Historik om allvarliga psykiska störningar som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta försökspersonen från att delta i denna rättegång.
• Varje försöksperson som enligt utredarens uppfattning inte bör delta i rättegången.
• Försökspersoner som är gravida eller ammar. Ett negativt serumgraviditetstest måste bekräftas före randomisering för alla kvinnliga försökspersoner i fertil ålder.
• Personer med typ 1-diabetes.