BMT et cyclophosphamide post-transplantation à haute dose pour l'induction du chimérisme et la tolérance à l'allogreffe rénale

Critère d'intégration:

• Les participants bénéficiaires doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à cette étude :

  • Receveur d'une première allogreffe rénale provenant d'un donneur vivant apparenté haploidentique HLA (Human Leukocyte Antigen). Le donneur et le receveur doivent être HLA identiques pour au moins un allèle (en utilisant le typage ADN à haute résolution) aux loci génétiques suivants : HLA-A, HLA-B, HLA-C et HLA-DRB1. Le respect de ce critère doit être considéré comme une preuve suffisante que le donneur et le receveur partagent un haplotype HLA.
  • Âgé de 18 à 65 ans.
  • Receveurs d'un seul organe solide (rein seulement).
  • Compatibilité du système de groupe sanguin (ABO) avec le donneur.
  • L'anticorps spécifique du donneur (DSA) sera évalué par le laboratoire local 30 jours ou moins avant la greffe à l'aide de la technologie des microparticules en phase solide (par panel phénotype Luminex® ou test de billes d'antigène unique Luminex.) Les critères suivants s'appliquent :
• Les participants sans DSA détectable seront considérés comme éligibles s'ils répondent à d'autres critères d'entrée.
• Les participants avec DSA détectable et un crossmatch cytométrique en flux positif peuvent subir une désensibilisation selon la norme de soins s'ils sont négatifs au crossmatch cytotoxique. Ces participants doivent démontrer un crossmatch cytométrique en flux négatif au jour -9 afin de recevoir la première dose du traitement à l'étude (ATG). Les participants qui ne démontrent pas une réponse acceptable à la désensibilisation au jour -9 seront considérés comme des échecs de dépistage et seront exclus de l'étude.
• Les participants avec un crossmatch de cytotoxicité positif seront exclus.
• Aucun antécédent connu d'anticorps anti-HLA. Les receveurs avec des anticorps anti-HLA de faible niveau non considérés comme cliniquement significatifs peuvent être éligibles, après consultation avec les responsables du protocole, le directeur du laboratoire HLA local, le moniteur médical du NIAID et le médecin de l'essai clinique ITN.
• Matchs croisés de flux de cellules T et B négatifs avec le donneur désigné ; tel qu'évalué par les laboratoires locaux. Si un ou plusieurs des tests de compatibilité croisée sont positifs, le participant sera considéré comme un échec du dépistage à moins que les résultats combinés des tests d'anticorps et de compatibilité croisée n'impliquent un anticorps non HLA comme cause de la compatibilité croisée du flux positif. Dans ce cas, le responsable du protocole doit approuver le participant comme un succès de dépistage après consultation avec le directeur du laboratoire HLA local.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche estimée normale et aucun antécédent de cardiopathie ischémique nécessitant une revascularisation, sauf autorisation d'un cardiologue.
• Volume expiratoire forcé (FEV1) et capacité vitale forcée (FVC) > 40 % de la valeur prévue lors de la visite de dépistage.
• Preuve sérologique d'une infection antérieure par le virus Epstein-Barr (EBV), documentée par des anticorps IgG positifs et IgM négatifs contre l'EBV.
• Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité inférieure à 50 unités Milli-International (mUI)/m dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude.
• Utilisation de deux formes de contraception avec moins de 5 % de taux d'échec ou d'abstinence par tous les participants transplantés pendant 18 mois après la première dose du traitement à l'étude. Pendant les 60 premiers jours après la greffe, les receveurs doivent être encouragés à utiliser des contraceptifs non hormonaux en raison de l'effet indésirable potentiel des hormones sur la greffe de moelle osseuse.
• Capacité à recevoir des médicaments par voie orale.
• Capacité à comprendre et à donner un consentement éclairé.
• Tous les participants doivent démontrer un résultat négatif au test QuantiFERON® (QFT) dans les 52 semaines suivant la greffe, quel que soit le statut de dérivé de protéine purifiée (PPD). Les participants avec un test QFT positif ne seront pas éligibles pour l'étude à moins qu'ils aient terminé le traitement de la tuberculose latente et qu'ils aient une radiographie pulmonaire négative. Les tests QFT effectués dans les 52 semaines précédant la greffe sont acceptables tant que les résultats sont documentés. Les personnes ayant déjà reçu une vaccination contre le bacille Calmette-Guérin (BCG) ne sont pas exemptées.

• Les participants donneurs doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à cette étude :

  • HLA-haploidentiques, parents au premier degré ou demi-frères et sœurs du participant receveur au niveau de l'allèle ou du groupe d'allèles. Le donneur et le receveur doivent être HLA identiques pour au moins un allèle (en utilisant un typage ADN à haute résolution) aux loci génétiques suivants : HLA-A, HLA-B, HLA-C et HLA-DRB1. Le respect de ce critère doit être considéré comme une preuve suffisante que le donneur et le receveur partagent un haplotype HLA.
  • Âgé de 18 à 65 ans.
  • Clairance de la créatinine > 80 ml/minute, mesurée à partir d'une collecte d'urine de 24 heures dans les 26 semaines suivant la visite de dépistage. Si une créatinine sérique prélevée lors de la visite de dépistage est > 20 % supérieure à la créatinine sérique prélevée au moment de la collecte d'urine de 24 heures, la clairance de la créatinine doit être réévaluée par un test urinaire répété de 24 heures. Si la nouvelle valeur est ≤80mg/dL, le donneur sera exclu.
  • Répond aux critères de sélection institutionnels pour le don d'organes et de moelle osseuse.
  • Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé pour toutes les procédures d'étude, y compris la greffe de rein et le prélèvement de moelle osseuse.
  • Preuve sérologique d'une infection antérieure par l'EBV, documentée par des anticorps positifs à l'immunoglobuline G (IgG) et négatifs à l'immunoglobuline M (IgM) contre l'EBV.

Critère d'exclusion:

• Les sujets bénéficiaires qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour cette étude :

  • Maladie rénale sous-jacente avec un risque élevé de récidive de la maladie dans le rein transplanté, notamment :

    1. Glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS).
    2. Glomérulonéphrite membranoproliférative de type I ou II.
    3. Syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombocytopénique thrombotique.
  • Dysfonctionnement des voies génitales/urinaires cliniquement important.
  • Indice de masse corporelle (IMC) > 40.
  • Les femmes qui allaitent.
  • Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années, à l'exception du cancer de la peau non mélanique, du carcinome à cellules rénales de stade 1, des cancers de la prostate de stade 1 guéris par résection locale et de tout carcinome in situ traité curativement.
  • Antécédents de sérologies VIH-1 ou VIH-2 ou test d'acide nucléique positifs.
  • Preuve d'une infection antérieure par l'hépatite B telle qu'évaluée par l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps total de base de l'hépatite B (anti-HBc IgM et IgG) et l'anticorps de surface de l'hépatite B (anti-HBsAb).

Les sujets démontrant l'un des éléments suivants seront exclus :

• Antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg) ou
• IgM anti-HBc positif.
• IgG anti-HBc positif.
• Virus de l'hépatite B positif (VHB) Réaction en chaîne par polymérase (PCR).
• Anticorps anti-hépatite C (VHC) positifs et PCR ARN VHC sérique positive. Tous les résultats d'anticorps anti-VHC positifs doivent être évalués par un dosage électro-immunologique (EIA) et confirmés par un dosage quantitatif de l'ARN du VHC sérique. Les participants avec des anticorps anti-VHC positifs mais un ARN sérique du VHC indétectable peuvent être considérés comme éligibles. Les participants avec des anticorps anti-VHC négatifs mais des anomalies des enzymes hépatiques inexpliquées doivent subir un dosage quantitatif de l'ARN sérique pour exclure les sérologies VHC faussement négatives.
• Antécédents de tuberculose active (TB).
• Toute infection locale ou systémique active, grave lors de la visite de dépistage.
• Maladie auto-immune nécessitant des médicaments immunosuppresseurs pour l'entretien.
• Utilisation d'un médicament expérimental, autre que les médicaments à l'étude spécifiés par le protocole, dans les 30 jours suivant la transplantation.
• Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours suivant la réception du traitement à l'étude.
• La présence de toute condition médicale que l'investigateur juge incompatible avec la participation à l'essai.

• Les sujets donneurs qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour cette étude :

  • Antécédents de diabète sucré de type I ou de type II.
  • Antécédents de maladie cardiovasculaire grave, définie comme la classe III ou IV de la New York Heart Association.
  • Antécédents de don de produits sanguins au receveur.
  • Antécédents de test sérologique ou d'acide nucléique VIH-1 ou VIH-2 positif.
  • Preuve d'une infection antérieure par l'hépatite B.

Les sujets démontrant l'un des éléments suivants seront exclus :

• Antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg) ou
• IgM positif anti-hépatite B core antigen (HBc).
• IgG anti-HBc positif.
• PCR VHB positive
• Anticorps anti-hépatite C (VHC) positifs et PCR ARN VHC sérique positive. Tous les résultats d'anticorps anti-VHC positifs doivent être évalués par un test EIA et confirmés par un dosage quantitatif de l'ARN du VHC sérique. Les participants avec des anticorps anti-VHC positifs mais un ARN sérique du VHC indétectable peuvent être considérés comme éligibles. Les participants avec des anticorps anti-VHC négatifs mais des anomalies des enzymes hépatiques inexpliquées doivent subir un dosage quantitatif de l'ARN sérique pour exclure les sérologies VHC faussement négatives.
• Maladie auto-immune nécessitant des médicaments immunosuppresseurs pour l'entretien.
• La présence de toute condition médicale que l'investigateur juge incompatible avec la participation à l'essai.