BMT og høydose post-transplantasjon cyklofosfamid for kimerisme induksjon og nyre allograft toleranse

Inklusjonskriterier:

• Mottakerdeltakere må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for denne studien:

  • Mottaker av et første nyre-allograft fra en human leukocyttantigen (HLA)-haploidentisk, levende relatert donor. Donor og mottaker må være HLA identiske for minst ett allel (ved bruk av høyoppløselig DNA-basert typing) på følgende genetiske loki: HLA-A, HLA-B, HLA-C og HLA-DRB1. Oppfyllelse av dette kriteriet skal anses som tilstrekkelig bevis på at giveren og mottakeren deler én HLA-haplotype.
  • Alder 18 til 65 år.
  • Enkelte mottakere av faste organer (kun nyrer).
  • Blood Group System (ABO) kompatibilitet med donor.
  • Donorspesifikt antistoff (DSA) vil bli vurdert av det lokale laboratoriet 30 dager eller mindre før transplantasjon ved bruk av fastfase mikropartikkelteknologi (ved Luminex® fenotypepanel eller Luminex enkeltantigenperletest.) Følgende kriterier gjelder:
• Deltakere uten påvisbar DSA vil bli ansett som kvalifisert hvis de oppfyller andre påmeldingskriterier.
• Deltakere med påvisbar DSA og en positiv flowcytometrisk kryssmatch kan gjennomgå desensibilisering i henhold til standard behandling hvis de er cytotoksiske kryssmatch-negative. Slike deltakere må demonstrere en negativ flowcytometrisk kryssmatch innen dag -9 for å motta den første dosen av studieterapi (ATG). Deltakere som ikke viser en akseptabel respons på desensibilisering innen dag -9 vil bli ansett som skjermfeil og vil bli avsluttet fra studien.
• Deltakere med positiv cytotoksisitet kryssmatch vil bli ekskludert.
• Ingen kjent historie med anti-HLA-antistoffer. Mottakere med lavt nivå av anti-HLA-antistoffer som ikke anses å være klinisk signifikante kan være kvalifiserte, etter konsultasjon med protokollstolene, den lokale HLA-laboratoriedirektøren, NIAID Medical Monitor og ITN Clinical Trial Physician.
• Negativ T- og B-cellestrømkryssmatching med den utpekte donoren; som vurdert av lokale laboratorier. Hvis en eller flere av kryssmatchene er positive, vil deltakeren bli ansett som en skjermfeil med mindre kombinerte resultater av antistoff- og kryssmatchtesting impliserer et ikke-HLA-antistoff som årsak til den positive flow-kryssmatchingen. I dette tilfellet må protokolllederen godkjenne deltakeren som en screeningssuksess etter samråd med den lokale HLA-laboratoriedirektøren.
• Normal estimert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon og ingen historie med iskemisk hjertesykdom som krever revaskularisering, med mindre det er godkjent av en kardiolog.
• Forsert ekspiratorisk volum (FEV1) og forsert vitalkapasitet (FVC) > 40 % av predikert ved screeningbesøket.
• Serologiske bevis på tidligere Epstein-Barr-virus (EBV)-infeksjon som dokumentert av positive IgG- og negative IgM-antistoffer mot EBV.
• For kvinner i fertil alder, en negativ serum- eller uringraviditetstest med sensitivitet mindre enn 50 Milli-International unit (mIU)/m innen 72 timer før start av studiemedisinering.
• Bruk av to former for prevensjon med mindre enn 5 % feilrate eller abstinens hos alle transplanterte deltakere i 18 måneder etter den første dosen av studieterapien. De første 60 dagene etter transplantasjon bør mottakere oppfordres til å bruke ikke-hormonelle prevensjonsmidler på grunn av den potensielle uønskede effekten av hormoner på beinmargstransplantasjon.
• Evne til å motta orale medisiner.
• Evne til å forstå og gi informert samtykke.
• Alle deltakere må demonstrere et negativt QuantiFERON® (QFT) analyseresultat innen 52 uker etter transplantasjon uavhengig av Purified Protein Derivat (PPD) status. Deltakere med en positiv QFT-analyse vil ikke være kvalifisert for studien med mindre de har fullført behandling for latent TB og har en negativ røntgen av thorax. QFT-testing utført innen 52 uker før transplantasjon er akseptabelt så lenge det finnes dokumentasjon på resultatene. Tidligere mottakere av en Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaksinasjon er ikke fritatt.

• Donordeltakere må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for denne studien:

  • HLA-haploidentiske, førstegrads slektninger eller halvsøsken til mottakerdeltakeren ved allel- eller allelgruppen. Donor og mottaker må være HLA identiske for minst ett allel (ved bruk av høyoppløselig DNA-basert typing) på følgende genetiske loki: HLA-A, HLA-B, HLA-C og HLA-DRB1. Oppfyllelse av dette kriteriet skal anses som tilstrekkelig bevis på at giveren og mottakeren deler én HLA-haplotype.
  • Alder 18 til 65 år.
  • Kreatininclearance >80 ml/minutt målt fra en 24-timers urinsamling innen 26 uker etter screeningbesøket. Hvis et serumkreatinin tatt ved screeningbesøket er > 20 % høyere enn serumkreatininet som ble tatt på tidspunktet for urinsamlingen 24, må kreatininclearance revurderes ved en gjentatt 24-timers urinprøve. Hvis den nye verdien er ≤80 mg/dL, vil donoren bli ekskludert.
  • Oppfyller institusjonelle utvalgskriterier for organ- og benmargsdonasjon.
  • Evne til å forstå og gi informert samtykke for alle studieprosedyrer inkludert nyretransplantasjon og benmargshøsting.
  • Serologiske bevis på tidligere EBV-infeksjon som dokumentert av positive immunglobulin G (IgG) og negative Immunoglobulin M (IgM) antistoffer mot EBV.

Ekskluderingskriterier:

• Mottakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for denne studien:

  • Underliggende nyresykdom med høy risiko for tilbakefall av sykdom i den transplanterte nyren, inkludert:

    1. Fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS).
    2. Type I eller II membranproliferativ glomerulonefritt.
    3. Hemolytisk-uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura.
  • Klinisk viktig kjønns-/urinveisdysfunksjon.
  • Kroppsmasseindeks (BMI) > 40.
  • Kvinner som ammer.
  • Anamnese med kreft i løpet av de siste 5 årene, med unntak av ikke-melanom hudkreft, stadium 1 nyrecellekarsinom, stadium 1 prostatakreft kurert ved lokal reseksjon og eventuelle kurativt behandlede karsinomer in situ.
  • Anamnese med positiv HIV-1- eller HIV-2-serologi eller nukleinsyretest.
  • Bevis på tidligere hepatitt B-infeksjon som evaluert av hepatitt B overflateantigen (HBsAg), totalt hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc IgM og IgG) og hepatitt B overflateantistoff (anti-HBsAb).

Emner som viser ett av følgende vil bli ekskludert:

• Positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller
• Positiv anti-HBc IgM.
• Positiv anti-HBc IgG.
• Positivt hepatitt B-virus (HBV) Polymerasekjedereaksjon (PCR).
• Positive anti-hepatitt C (HCV) antistoffer og en positiv serum HCV RNA PCR. Alle positive HCV-antistoffresultater må vurderes med en elektroimmunoassay (EIA)-analyse og bekreftes med en kvantitativ serum-HCV RNA-analyse. Deltakere med positive HCV-antistoffer men ikke-detekterbart serum-HCV-RNA kan vurderes for kvalifisering. Deltakere med negative anti-HCV-antistoffer, men uforklarlige leverenzymavvik, må gjennomgå en kvantitativ serum-RNA-analyse for å utelukke falske negative HCV-serologier.
• Historie om aktiv tuberkulose (TB).
• Enhver aktiv, alvorlig lokal eller systemisk infeksjon ved screeningbesøket.
• Autoimmun sykdom som krever immunsuppressive medisiner for vedlikehold.
• Bruk av undersøkelsesmedisin, annet enn studiemedisinene spesifisert i protokollen, innen 30 dager etter transplantasjon.
• Mottak av en levende vaksine innen 30 dager etter mottak av studieterapi.
• Tilstedeværelsen av enhver medisinsk tilstand som etterforskeren anser som uforenlig med deltakelse i rettssaken.

• Giverpersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for denne studien:

  • Anamnese med type I eller type II diabetes mellitus.
  • Anamnese med alvorlig kardiovaskulær sykdom, definert som New York Heart Association klasse III eller IV.
  • Historie om blodproduktdonasjon til mottaker.
  • Anamnese med positiv HIV-1 eller HIV-2 serologi eller nukleinsyretest.
  • Bevis på tidligere hepatitt B-infeksjon.

Emner som viser ett av følgende vil bli ekskludert:

• Positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller
• Positivt antihepatitt B kjerneantigen (HBc) IgM.
• Positiv anti-HBc IgG.
• Positiv HBV PCR
• Positive anti-hepatitt C (HCV) antistoffer og en positiv serum HCV RNA PCR. Alle positive HCV-antistoffresultater må vurderes med en EIA-analyse og bekreftes med en kvantitativ serum-HCV RNA-analyse. Deltakere med positive HCV-antistoffer men ikke-detekterbart serum-HCV-RNA kan vurderes for kvalifisering. Deltakere med negative anti-HCV-antistoffer, men uforklarlige leverenzymavvik, må gjennomgå en kvantitativ serum-RNA-analyse for å utelukke falske negative HCV-serologier.
• Autoimmun sykdom som krever immunsuppressive medisiner for vedlikehold.
• Tilstedeværelsen av enhver medisinsk tilstand som etterforskeren anser som uforenlig med deltakelse i rettssaken.