BMT och hög dos post-transplantation cyklofosfamid för chimerism induktion och renal allograft tolerans

Inklusionskriterier:

• Mottagardeltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till denna studie:

  • Mottagare av ett första njurallotransplantat från en human leukocytantigen (HLA)-haploidentisk, levande relaterad donator. Givaren och mottagaren måste vara HLA identiska för minst en allel (med högupplöst DNA-baserad typning) på följande genetiska loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C och HLA-DRB1. Uppfyllelse av detta kriterium ska anses vara tillräckligt bevis för att givaren och mottagaren delar en HLA-haplotyp.
  • Ålder 18 till 65 år.
  • Enstaka fasta organmottagare (endast njure).
  • Blood Group System (ABO) kompatibilitet med donator.
  • Givarspecifik antikropp (DSA) kommer att bedömas av det lokala laboratoriet 30 dagar eller mindre före transplantation med hjälp av mikropartikelteknologi i fast fas (genom Luminex® fenotyppanel eller Luminex enkelantigenpärlatest.) Följande kriterier gäller:
• Deltagare utan detekterbar DSA kommer att anses kvalificerade om de uppfyller andra inträdeskriterier.
• Deltagare med detekterbar DSA och en positiv flödescytometrisk korsmatchning kan genomgå desensibilisering enligt standardvård om de är cytotoxiska korsmatchningsnegativa. Sådana deltagare måste visa en negativ flödescytometrisk korsmatchning senast dag -9 för att få den första dosen av studieterapi (ATG). Deltagare som inte visar ett acceptabelt svar på desensibilisering dag -9 kommer att betraktas som skärmfel och kommer att avslutas från studien.
• Deltagare med en positiv cytotoxicitets-korsmatchning kommer att exkluderas.
• Ingen känd historia av anti-HLA-antikroppar. Mottagare med låga nivåer av anti-HLA-antikroppar som inte anses vara kliniskt signifikanta kan vara berättigade efter samråd med protokollstolarna, den lokala HLA-laboratoriechefen, NIAID Medical Monitor och ITN Clinical Trial Physician.
• Negativa T- och B-cellflödeskorsmatchningar med den utsedda donatorn; som bedömts av lokala laboratorier. Om en eller flera av korsmatchningarna är positiva kommer deltagaren att betraktas som ett skärmfel om inte kombinerade resultat av antikropps- och korsmatchningstestning implicerar en icke-HLA-antikropp som orsaken till den positiva flödeskorsmatchningen. I det här fallet måste protokollordföranden godkänna deltagaren som en screeningframgång efter samråd med den lokala HLA-laboratoriets chef.
• Normal uppskattad vänsterkammar ejektionsfraktion och ingen historia av ischemisk hjärtsjukdom som kräver revaskularisering, såvida inte godkänd av en kardiolog.
• Forcerad utandningsvolym (FEV1) och forcerad vitalkapacitet (FVC) > 40 % av förutspått vid screeningbesöket.
• Serologiska bevis på tidigare Epstein-Barr-virus (EBV)-infektion som dokumenterats av positiva IgG- och negativa IgM-antikroppar mot EBV.
• För fertila kvinnor, ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet mindre än 50 Milli-International unit (mIU)/m inom 72 timmar innan studiemedicinering påbörjas.
• Användning av två former av preventivmedel med mindre än 5 % misslyckande eller abstinens av alla transplanterade deltagare i 18 månader efter den första dosen av studieterapin. Under de första 60 dagarna efter transplantationen bör mottagare uppmuntras att använda icke-hormonella preventivmedel på grund av den potentiella negativa effekten av hormoner på benmärgstransplantation.
• Förmåga att få oral medicin.
• Förmåga att förstå och ge informerat samtycke.
• Alla deltagare måste visa ett negativt QuantiFERON® (QFT) analysresultat inom 52 veckor efter transplantation, oavsett status för Purified Protein Derivat (PPD). Deltagare med en positiv QFT-analys kommer inte att vara berättigade till studien om de inte har avslutat behandlingen för latent TB och har en negativ lungröntgen. QFT-test som utförs inom 52 veckor före transplantation är acceptabelt så länge det finns dokumentation av resultaten. Tidigare mottagare av en Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination är inte undantagna.

• Donatordeltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till denna studie:

  • HLA-haploidentiska, första gradens släktingar eller halvsyskon till mottagardeltagaren vid allelen eller allelgruppen. Donatorn och mottagaren måste vara HLA identiska för minst en allel (med högupplöst DNA-baserad typning) vid följande genetiska loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C och HLA-DRB1. Uppfyllelse av detta kriterium ska anses vara tillräckligt bevis för att givaren och mottagaren delar en HLA-haplotyp.
  • Ålder 18 till 65 år.
  • Kreatininclearance >80 ml/minut mätt från en 24-timmars urinsamling inom 26 veckor efter screeningbesöket. Om ett serumkreatinin som tagits vid screeningbesöket är > 20 % högre än det serumkreatinin som togs vid tidpunkten för urininsamlingen 24, måste kreatininclearancen omvärderas med ett upprepat 24-timmars urintest. Om det nya värdet är ≤80 mg/dL kommer donatorn att exkluderas.
  • Uppfyller institutionella urvalskriterier för donation av organ och benmärg.
  • Förmåga att förstå och ge informerat samtycke för alla studieprocedurer inklusive njurtransplantation och benmärgsskörd.
  • Serologiska bevis på tidigare EBV-infektion som dokumenterats av positiva immunglobulin G (IgG) och negativa immunglobulin M (IgM) antikroppar mot EBV.

Exklusions kriterier:

• Mottagare som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade till denna studie:

  • Underliggande njursjukdom med hög risk för återfall av sjukdomen i den transplanterade njuren, inklusive:

    1. Fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS).
    2. Typ I eller II membranproliferativ glomerulonefrit.
    3. Hemolytisk-uremiskt syndrom/trombotisk trombocytopen purpura.
  • Kliniskt viktig genital/urinvägsdysfunktion.
  • Body mass index (BMI) > 40.
  • Kvinnor som ammar.
  • Historik av cancer under de senaste 5 åren, med undantag för icke-melanom hudcancer, stadium 1 njurcellscancer, stadium 1 prostatacancer botad genom lokal resektion och eventuella botande behandlade karcinom in situ.
  • Historik med positiva HIV-1- eller HIV-2-serologier eller nukleinsyratest.
  • Bevis på tidigare hepatit B-infektion som utvärderats av hepatit B-ytantigen (HBsAg), total hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc IgM och IgG) och Hepatit B-ytaantikropp (anti-HBsAb).

Ämnen som visar något av följande kommer att exkluderas:

• Positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) eller
• Positivt anti-HBc IgM.
• Positivt anti-HBc IgG.
• Positivt hepatit B-virus (HBV) Polymeraskedjereaktion (PCR).
• Positiva anti-hepatit C (HCV) antikroppar och en positiv serum HCV RNA PCR. Alla positiva HCV-antikroppsresultat måste bedömas med en elektroimmunoanalys (EIA)-analys och bekräftas med en kvantitativ serum-HCV RNA-analys. Deltagare med positiva HCV-antikroppar men odetekterbart serum-HCV-RNA kan övervägas för berättigande. Deltagare med negativa anti-HCV-antikroppar men oförklarade leverenzymavvikelser måste genomgå en kvantitativ serum-RNA-analys för att utesluta falskt negativa HCV-serologier.
• Historik av aktiv tuberkulos (TB).
• Varje aktiv, allvarlig lokal eller systemisk infektion vid screeningbesöket.
• Autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiva läkemedel för underhåll.
• Användning av prövningsläkemedel, annat än de studiemediciner som anges i protokollet, inom 30 dagar efter transplantation.
• Mottagande av ett levande vaccin inom 30 dagar efter mottagandet av studieterapi.
• Förekomsten av något medicinskt tillstånd som utredaren anser är oförenligt med deltagande i rättegången.

• Givare som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade till denna studie:

  • Historik av typ I eller typ II diabetes mellitus.
  • Historik av allvarlig hjärt-kärlsjukdom, definierad som New York Heart Association klass III eller IV.
  • Historik om blodproduktdonation till mottagaren.
  • Historik med positivt HIV-1 eller HIV-2 serologi eller nukleinsyratest.
  • Bevis på tidigare hepatit B-infektion.

Ämnen som visar något av följande kommer att exkluderas:

• Positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) eller
• Positivt anti-hepatit B kärnantigen (HBc) IgM.
• Positivt anti-HBc IgG.
• Positiv HBV PCR
• Positiva anti-hepatit C (HCV) antikroppar och en positiv serum HCV RNA PCR. Alla positiva HCV-antikroppsresultat måste bedömas med en EIA-analys och bekräftas med en kvantitativ serum-HCV RNA-analys. Deltagare med positiva HCV-antikroppar men odetekterbart serum-HCV-RNA kan övervägas för berättigande. Deltagare med negativa anti-HCV-antikroppar men oförklarade leverenzymavvikelser måste genomgå en kvantitativ serum-RNA-analys för att utesluta falskt negativa HCV-serologier.
• Autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiva läkemedel för underhåll.
• Förekomsten av något medicinskt tillstånd som utredaren anser är oförenligt med deltagande i rättegången.