BMT и высокие дозы посттрансплантационного циклофосфамида для индукции химеризма и толерантности почечного аллотрансплантата

Критерии включения:

• Участники-реципиенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

  • Реципиент первого почечного аллотрансплантата от живого родственного донора, гаплоидентичного человеческому лейкоцитарному антигену (HLA). Донор и реципиент должны быть HLA-идентичны по крайней мере по одному аллелю (с использованием ДНК-типирования с высоким разрешением) в следующих генетических локусах: HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-DRB1. Выполнение этого критерия считается достаточным доказательством того, что донор и реципиент имеют один и тот же гаплотип HLA.
  • Возраст от 18 до 65 лет.
  • Реципиенты с одним паренхиматозным органом (только почки).
  • Совместимость системы групп крови (ABO) с донором.
  • Донор-специфические антитела (DSA) будут оцениваться в местной лаборатории за 30 или менее дней до трансплантации с использованием твердофазной технологии микрочастиц (с помощью панели фенотипов Luminex® или теста Luminex с одним антигеном). Применяются следующие критерии:
• Участники без обнаруживаемого DSA будут считаться подходящими, если они соответствуют другим критериям участия.
• Участники с обнаруживаемым DSA и положительным перекрестным тестом на проточную цитометрию могут пройти десенсибилизацию в соответствии со стандартом лечения, если они не имеют цитотоксического перекрестного теста. Такие участники должны продемонстрировать отрицательное перекрестное совпадение проточной цитометрии к дню -9, чтобы получить первую дозу исследуемой терапии (ATG). Участники, которые не продемонстрируют приемлемую реакцию на десенсибилизацию к дню -9, будут считаться неудачниками скрининга и будут исключены из исследования.
• Участники с положительной перекрестной совместимостью по цитотоксичности будут исключены.
• Нет известной истории анти-HLA-антител. Реципиенты с низким уровнем анти-HLA-антител, которые не считаются клинически значимыми, могут иметь право на участие после консультации с руководителями протоколов, директором местной HLA-лаборатории, медицинским монитором NIAID и врачом, проводящим клинические испытания ITN.
• Отрицательный поток Т- и В-клеток совпадает с назначенным донором; по оценке местных лабораторий. Если одно или несколько перекрестных совпадений будут положительными, участник будет считаться не прошедшим скрининг, если комбинированные результаты тестирования на антитела и перекрестного тестирования не указывают на не-HLA-антитело как на причину положительного перекрестного совпадения потока. В этом случае председатель протокола должен утвердить участника как успешного скрининга после консультации с местным директором лаборатории HLA.
• Нормальная расчетная фракция выброса левого желудочка и отсутствие в анамнезе ишемической болезни сердца, требующей реваскуляризации, если только это не подтверждено кардиологом.
• Объем форсированного выдоха (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) > 40% от прогнозируемых на скрининговом визите.
• Серологические доказательства предшествующей инфекции вирусом Эпштейна-Барр (EBV), подтвержденные положительными IgG и отрицательными IgM антителами против EBV.
• Для женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью менее 50 милли-международных единиц (мМЕ)/м в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Использование двух форм контрацепции с частотой неудач менее 5% или воздержание всеми участниками, перенесшими трансплантацию, в течение 18 месяцев после первой дозы исследуемой терапии. В течение первых 60 дней после трансплантации реципиентам следует рекомендовать использовать негормональные контрацептивы из-за потенциального неблагоприятного воздействия гормонов на приживление костного мозга.
• Возможность приема пероральных препаратов.
• Способность понять и дать информированное согласие.
• Все участники должны продемонстрировать отрицательный результат анализа QuantiFERON® (QFT) в течение 52 недель после трансплантации независимо от статуса очищенного производного белка (PPD). Участники с положительным тестом QFT не будут допущены к участию в исследовании, если они не завершили лечение от латентного ТБ и не имеют отрицательного результата рентгенографии грудной клетки. QFT-тестирование, проведенное в течение 52 недель до трансплантации, допустимо, если есть документация о результатах. Предыдущие реципиенты вакцины Bacillus Calmette-Guérin (BCG) не освобождаются.

• Участники-доноры должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

  • HLA-гаплоидентичные родственники или сводные братья и сестры первой степени реципиентного участника по аллелю или группе аллелей. Донор и реципиент должны быть HLA-идентичны по крайней мере по одному аллелю (с использованием ДНК-типирования с высоким разрешением) в следующих генетических локусах: HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-DRB1. Выполнение этого критерия считается достаточным доказательством того, что донор и реципиент имеют один и тот же гаплотип HLA.
  • Возраст от 18 до 65 лет.
  • Клиренс креатинина > 80 мл/мин, измеренный при 24-часовом сборе мочи в течение 26 недель после визита для скрининга. Если уровень креатинина в сыворотке, полученный во время скринингового визита, более чем на 20% выше, чем уровень креатинина в сыворотке, полученный во время сбора мочи за 24 часа, клиренс креатинина необходимо повторно оценить с помощью повторного 24-часового анализа мочи. Если новое значение составляет ≤80 мг/дл, донор будет исключен.
  • Соответствует институциональным критериям отбора для донорства органов и костного мозга.
  • Способность понимать и давать информированное согласие на все процедуры исследования, включая трансплантацию почки и забор костного мозга.
  • Серологические доказательства предшествующей инфекции EBV, подтвержденные положительными антителами к иммуноглобулину G (IgG) и отрицательными антителами к иммуноглобулину M (IgM) против EBV.

Критерий исключения:

• Субъекты-реципиенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не будут иметь права на участие в этом исследовании:

  • Сопутствующее заболевание почек с высоким риском рецидива заболевания в трансплантированной почке, в том числе:

    1. Очаговый сегментарный гломерулосклероз (ФСГС).
    2. Мембранопролиферативный гломерулонефрит I или II типа.
    3. Гемолитико-уремический синдром/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
  • Клинически значимая дисфункция половых органов/мочевыводящих путей.
  • Индекс массы тела (ИМТ) > 40.
  • Женщины, кормящие грудью.
  • Рак в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи, почечно-клеточного рака 1 стадии, рака предстательной железы 1 стадии, вылеченного локальной резекцией, и любых карцином in situ, подвергнутых радикальному лечению.
  • Наличие в анамнезе положительной серологии ВИЧ-1 или ВИЧ-2 или теста на нуклеиновую кислоту.
  • Доказательства предшествующей инфекции гепатита В, оцениваемые по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg), общему ядерному антителу гепатита В (анти-HBc IgM и IgG) и поверхностному антителу гепатита В (анти-HBsAb).

Субъекты, демонстрирующие любое из следующего, будут исключены:

• Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или
• Положительный анти-HBc IgM.
• Положительный анти-HBc IgG.
• Положительный вирус гепатита В (HBV) Полимеразная цепная реакция (ПЦР).
• Положительные антитела к гепатиту С (ВГС) и положительная ПЦР на РНК ВГС в сыворотке. Все положительные результаты антител к ВГС должны быть оценены с помощью электроиммуноанализа (ИФА) и подтверждены количественным анализом РНК ВГС в сыворотке. Участники с положительными антителами к ВГС, но с неопределяемой РНК ВГС в сыворотке, могут быть рассмотрены для включения в исследование. Участники с отрицательными антителами к ВГС, но необъяснимыми отклонениями ферментов печени должны пройти количественный анализ РНК в сыворотке, чтобы исключить ложноотрицательные серологические реакции на ВГС.
• История активного туберкулеза (ТБ).
• Любая активная, тяжелая локальная или системная инфекция во время скринингового визита.
• Аутоиммунное заболевание, требующее поддерживающей иммунодепрессивной терапии.
• Использование исследуемого препарата, кроме исследуемых препаратов, указанных в протоколе, в течение 30 дней после трансплантации.
• Получение живой вакцины в течение 30 дней после получения исследуемой терапии.
• Наличие любого медицинского состояния, которое Исследователь считает несовместимым с участием в исследовании.

• Субъекты-доноры, которые соответствуют любому из следующих критериев, не будут иметь права на участие в этом исследовании:

  • В анамнезе сахарный диабет I или II типа.
  • Тяжелое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • История донорства продукта крови реципиенту.
  • Положительный результат серологического исследования ВИЧ-1 или ВИЧ-2 или теста на нуклеиновую кислоту в анамнезе.
  • Доказательства предшествующей инфекции гепатита В.

Субъекты, демонстрирующие любое из следующего, будут исключены:

• Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или
• Положительный антиген корового антигена гепатита В (HBc) IgM.
• Положительный анти-HBc IgG.
• Положительный результат ПЦР на ВГВ
• Положительные антитела к гепатиту С (ВГС) и положительная ПЦР на РНК ВГС в сыворотке. Все положительные результаты антител к ВГС должны быть оценены с помощью ИФА и подтверждены количественным анализом РНК ВГС в сыворотке. Участники с положительными антителами к ВГС, но с неопределяемой РНК ВГС в сыворотке, могут быть рассмотрены для включения в исследование. Участники с отрицательными антителами к ВГС, но необъяснимыми отклонениями ферментов печени должны пройти количественный анализ РНК в сыворотке, чтобы исключить ложноотрицательные серологические реакции на ВГС.
• Аутоиммунное заболевание, требующее поддерживающей иммунодепрессивной терапии.
• Наличие любого медицинского состояния, которое Исследователь считает несовместимым с участием в исследовании.