BMT y dosis altas de ciclofosfamida postrasplante para la inducción del quimerismo y la tolerancia del aloinjerto renal

Criterios de inclusión:

• Los participantes receptores deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para este estudio:

  • Receptor de un primer aloinjerto renal de un donante vivo emparentado haploidéntico con antígeno leucocitario humano (HLA). El donante y el receptor deben ser HLA idénticos para al menos un alelo (usando tipificación basada en ADN de alta resolución) en los siguientes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-DRB1. El cumplimiento de este criterio se considerará prueba suficiente de que donante y receptor comparten un haplotipo HLA.
  • Edad 18 a 65 años.
  • Receptores de un solo órgano sólido (solo riñón).
  • Compatibilidad del sistema de grupos sanguíneos (ABO) con el donante.
  • El laboratorio local evaluará los anticuerpos específicos del donante (DSA) 30 días o menos antes del trasplante utilizando tecnología de micropartículas en fase sólida (mediante el panel de fenotipo Luminex® o la prueba de microesferas de antígeno único Luminex). Se aplican los siguientes criterios:
• Los participantes sin DSA detectable se considerarán elegibles si cumplen con otros criterios de ingreso.
• Los participantes con DSA detectable y una prueba cruzada de citometría de flujo positiva pueden someterse a una desensibilización según el estándar de atención si tienen una prueba cruzada de citotóxicos negativa. Dichos participantes deben demostrar una prueba cruzada de citometría de flujo negativa el día -9 para recibir la primera dosis de la terapia del estudio (ATG). Los participantes que no demuestren una respuesta aceptable a la desensibilización el día -9 se considerarán fallas en la prueba y se les dará de baja del estudio.
• Se excluirán los participantes con una prueba cruzada de citotoxicidad positiva.
• Sin antecedentes conocidos de anticuerpos anti-HLA. Los receptores con niveles bajos de anticuerpos anti-HLA que no se consideren clínicamente significativos pueden ser elegibles, previa consulta con los presidentes de protocolo, el director del laboratorio local de HLA, el monitor médico del NIAID y el médico del ensayo clínico de ITN.
• Pruebas cruzadas de flujo de células T y B negativas con el donante designado; según lo evaluado por los laboratorios locales. Si una o más de las pruebas de compatibilidad cruzada son positivas, se considerará que el participante ha fallado en la detección, a menos que los resultados combinados de las pruebas de anticuerpos y de compatibilidad cruzada impliquen un anticuerpo que no es HLA como la causa de la prueba cruzada de flujo positivo. En este caso, el presidente del protocolo debe aprobar al participante como un éxito de detección después de consultar con el director del laboratorio HLA local.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo estimada normal y sin antecedentes de cardiopatía isquémica que requiera revascularización, a menos que lo autorice un cardiólogo.
• Volumen espiratorio forzado (FEV1) y capacidad vital forzada (FVC) > 40 % de lo previsto en la visita de selección.
• Evidencia serológica de infección previa por el virus de Epstein-Barr (EBV) documentada por anticuerpos IgG positivos e IgM negativos contra EBV.
• Para las mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad inferior a 50 miliunidades internacionales (mUI)/m dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Uso de dos formas de anticoncepción con una tasa de fracaso o abstinencia de menos del 5 % por parte de todos los participantes trasplantados durante 18 meses después de la primera dosis de la terapia del estudio. Durante los primeros 60 días posteriores al trasplante, se debe alentar a las receptoras a usar anticonceptivos no hormonales debido al posible efecto adverso de las hormonas sobre el injerto de médula ósea.
• Capacidad para recibir medicación oral.
• Habilidad para entender y dar consentimiento informado.
• Todos los participantes deben demostrar un resultado negativo del ensayo QuantiFERON® (QFT) dentro de las 52 semanas posteriores al trasplante, independientemente del estado del derivado de proteína purificada (PPD). Los participantes con una prueba QFT positiva no serán elegibles para el estudio a menos que hayan completado el tratamiento para la TB latente y tengan una radiografía de tórax negativa. Las pruebas de QFT realizadas dentro de las 52 semanas anteriores al trasplante son aceptables siempre que haya documentación de los resultados. Los beneficiarios anteriores de una vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG) no están exentos.

• Los participantes donantes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para este estudio:

  • Parientes de primer grado o medio hermanos HLA-haploidénticos del participante receptor en el alelo o grupo de alelos. El donante y el receptor deben ser HLA idénticos para al menos un alelo (utilizando tipificación basada en ADN de alta resolución) en los siguientes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-DRB1. El cumplimiento de este criterio se considerará prueba suficiente de que donante y receptor comparten un haplotipo HLA.
  • Edad 18 a 65 años.
  • Aclaramiento de creatinina > 80 ml/minuto medido a partir de una recolección de orina de 24 horas dentro de las 26 semanas posteriores a la visita de selección. Si la creatinina sérica extraída en la visita de selección es > 20 % más alta que la creatinina sérica extraída en el momento de la recolección de orina de 24 horas, se debe volver a evaluar el aclaramiento de creatinina mediante una prueba de orina de 24 horas repetida. Si el nuevo valor es ≤80mg/dL se excluirá al donante.
  • Cumple con los criterios de selección institucional para la donación de órganos y médula ósea.
  • Capacidad para comprender y brindar consentimiento informado para todos los procedimientos del estudio, incluido el trasplante de riñón y la recolección de médula ósea.
  • Evidencia serológica de infección previa por EBV documentada por anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) positivos e inmunoglobulina M (IgM) negativos contra EBV.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos receptores que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles para este estudio:

  • Enfermedad renal subyacente con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad en el riñón trasplantado, que incluye:

    1. Glomeruloesclerosis segmentaria focal (GEFS).
    2. Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I o II.
    3. Síndrome hemolítico-urémico/púrpura trombocitopénica trombótica.
  • Disfunción del tracto genital/urinario clínicamente importante.
  • Índice de masa corporal (IMC) > 40.
  • Mujeres que están amamantando.
  • Antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma de células renales en estadio 1, cáncer de próstata en estadio 1 curado mediante resección local y cualquier carcinoma in situ tratado de forma curativa.
  • Antecedentes de serologías VIH-1 o VIH-2 positivas o prueba de ácido nucleico.
  • Evidencia de infección previa por hepatitis B evaluada por el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central total de la hepatitis B (anti-HBc IgM e IgG) y el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anti-HBsAb).

Se excluirán los sujetos que demuestren cualquiera de los siguientes:

• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg) o
• IgM anti-HBc positivo.
• IgG anti-HBc positivo.
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva para el virus de la hepatitis B (VHB).
• Anticuerpos anti-hepatitis C (HCV) positivos y PCR de ARN de HCV en suero positivo. Todos los resultados positivos de anticuerpos contra el VHC deben evaluarse mediante un ensayo de electroinmunoensayo (EIA) y confirmarse mediante un ensayo cuantitativo de ARN del VHC en suero. Los participantes con anticuerpos contra el VHC positivos pero ARN del VHC en suero indetectable pueden ser considerados para la elegibilidad. Los participantes con anticuerpos anti-VHC negativos pero anomalías inexplicables de las enzimas hepáticas deben someterse a un ensayo cuantitativo de ARN sérico para descartar serologías falsas negativas del VHC.
• Antecedentes de Tuberculosis (TB) activa.
• Cualquier infección local o sistémica grave activa en la visita de selección.
• Enfermedad autoinmune que requiere fármacos inmunosupresores para su mantenimiento.
• Uso de un fármaco en investigación, distinto de los medicamentos del estudio especificados por el protocolo, dentro de los 30 días posteriores al trasplante.
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la recepción de la terapia del estudio.
• La presencia de cualquier condición médica que el Investigador considere incompatible con la participación en el ensayo.

• Los sujetos donantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles para este estudio:

  • Antecedentes de diabetes mellitus tipo I o tipo II.
  • Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, definida como clase III o IV de la New York Heart Association.
  • Historial de donación de hemoderivados al receptor.
  • Antecedentes de serología o prueba de ácido nucleico VIH-1 o VIH-2 positivas.
  • Evidencia de infección previa por hepatitis B.

Se excluirán los sujetos que demuestren cualquiera de los siguientes:

• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg) o
• Anti- antígeno central de la hepatitis B (HBc) IgM positivo.
• IgG anti-HBc positivo.
• PCR VHB positivo
• Anticuerpos anti-hepatitis C (HCV) positivos y PCR de ARN de HCV en suero positivo. Todos los resultados positivos de anticuerpos contra el VHC deben evaluarse mediante un ensayo EIA y confirmarse mediante un ensayo cuantitativo de ARN del VHC en suero. Los participantes con anticuerpos contra el VHC positivos pero ARN del VHC en suero indetectable pueden ser considerados para la elegibilidad. Los participantes con anticuerpos anti-VHC negativos pero anomalías inexplicables de las enzimas hepáticas deben someterse a un ensayo cuantitativo de ARN sérico para descartar serologías falsas negativas del VHC.
• Enfermedad autoinmune que requiere fármacos inmunosupresores para su mantenimiento.
• La presencia de cualquier condición médica que el Investigador considere incompatible con la participación en el ensayo.