TMO e alta dose de ciclofosfamida pós-transplante para indução de quimerismo e tolerância ao aloenxerto renal

Critério de inclusão:

• Os participantes beneficiários devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo:

  • Receptor de um primeiro aloenxerto renal de um antígeno leucocitário humano (HLA) - haploidêntico, doador vivo aparentado. O doador e o receptor devem ser HLA idênticos para pelo menos um alelo (usando tipagem baseada em DNA de alta resolução) nos seguintes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-C e HLA-DRB1. O cumprimento deste critério será considerado evidência suficiente de que o doador e o receptor compartilham um haplótipo HLA.
  • Idade 18 a 65 anos.
  • Receptores únicos de órgãos sólidos (somente rins).
  • Compatibilidade do Sistema de Grupos Sanguíneos (ABO) com o doador.
  • O anticorpo específico do doador (DSA) será avaliado pelo laboratório local 30 dias ou menos antes do transplante usando a tecnologia de micropartículas de fase sólida (pelo painel de fenótipo Luminex® ou pelo teste de grânulo de antígeno único Luminex). Os seguintes critérios se aplicam:
• Os participantes sem DSA detectável serão considerados elegíveis se atenderem a outros critérios de entrada.
• Os participantes com DSA detectável e uma prova cruzada de citometria de fluxo positiva podem sofrer dessensibilização de acordo com o padrão de tratamento se forem provas cruzadas citotóxicas negativas. Esses participantes devem demonstrar uma prova cruzada de citometria de fluxo negativa no dia -9 para receber a primeira dose da terapia do estudo (ATG). Os participantes que não demonstrarem uma resposta aceitável à dessensibilização no dia -9 serão considerados falhas na triagem e serão encerrados no estudo.
• Os participantes com prova cruzada de citotoxicidade positiva serão excluídos.
• Sem história conhecida de anticorpos anti-HLA. Os receptores com anticorpos anti-HLA de baixo nível não considerados clinicamente significativos podem ser elegíveis, após consulta com os presidentes do protocolo, o diretor do laboratório HLA local, o monitor médico do NIAID e o médico do ensaio clínico ITN.
• Correspondência cruzada de fluxo negativo de células T e B com o doador designado; conforme avaliado por laboratórios locais. Se uma ou mais das provas cruzadas for positiva, o participante será considerado uma falha na triagem, a menos que os resultados combinados dos testes de anticorpo e prova cruzada impliquem um anticorpo não HLA como a causa da prova cruzada de fluxo positivo. Neste caso, o Presidente do Protocolo deve aprovar o participante como um sucesso na triagem após consultar o Diretor do Laboratório HLA local.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo estimada normal e sem história de doença isquêmica do coração que requeira revascularização, a menos que seja liberado por um cardiologista.
• Volume expiratório forçado (FEV1) e capacidade vital forçada (FVC) > 40% do previsto na visita de triagem.
• Evidência sorológica de infecção prévia pelo vírus Epstein-Barr (EBV), documentada por anticorpos IgG positivos e anticorpos IgM negativos contra EBV.
• Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade inferior a 50 unidades mili-internacionais (mIU)/m dentro de 72 horas antes do início da medicação do estudo.
• Uso de duas formas de contracepção com menos de 5% de taxa de falha ou abstinência por todos os participantes transplantados por 18 meses após a primeira dose da terapia do estudo. Nos primeiros 60 dias após o transplante, as receptoras devem ser encorajadas a usar contraceptivos não hormonais devido ao potencial efeito adverso dos hormônios no enxerto de medula óssea.
• Capacidade de receber medicação oral.
• Capacidade de entender e fornecer consentimento informado.
• Todos os participantes devem demonstrar um resultado negativo do ensaio QuantiFERON® (QFT) dentro de 52 semanas após o transplante, independentemente do status de Derivado de Proteína Purificada (PPD). Os participantes com um ensaio QFT positivo não serão elegíveis para o estudo, a menos que tenham concluído o tratamento para tuberculose latente e tenham uma radiografia de tórax negativa. O teste QFT feito dentro de 52 semanas antes do transplante é aceitável, desde que haja documentação dos resultados. Destinatários anteriores de uma vacinação Bacillus Calmette-Guérin (BCG) não estão isentos.

• Os participantes doadores devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo:

  • HLA-haploidêntico, parentes de primeiro grau ou meio-irmãos do participante receptor no alelo ou grupo de alelos. O doador e o receptor devem ser HLA idênticos para pelo menos um alelo (usando tipagem baseada em DNA de alta resolução) nos seguintes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-C e HLA-DRB1. O cumprimento deste critério será considerado evidência suficiente de que o doador e o receptor compartilham um haplótipo HLA.
  • Idade 18 a 65 anos.
  • Depuração de creatinina >80 ml/minuto medida a partir de uma coleta de urina de 24 horas dentro de 26 semanas da visita de triagem. Se a creatinina sérica coletada na consulta de triagem for > 20% maior do que a creatinina sérica coletada no momento da coleta de 24 horas, a depuração da creatinina deve ser reavaliada por um teste repetido de urina de 24 horas. Se o novo valor for ≤80mg/dL o doador será excluído.
  • Atende aos critérios de seleção institucional para doação de órgãos e medula óssea.
  • Capacidade de entender e fornecer consentimento informado para todos os procedimentos do estudo, incluindo transplante de rim e colheita de medula óssea.
  • Evidência sorológica de infecção prévia por EBV, documentada por anticorpos positivos para Imunoglobulina G (IgG) e negativos para Imunoglobulina M (IgM) contra EBV.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos receptores que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para este estudo:

  • Doença renal subjacente com alto risco de recorrência da doença no rim transplantado, incluindo:

    1. Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF).
    2. Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo I ou II.
    3. Síndrome hemolítico-urêmica/púrpura trombocitopênica trombótica.
  • Disfunção do trato genital/urinário clinicamente importante.
  • Índice de massa corporal (IMC) > 40.
  • Mulheres que estão amamentando.
  • História de câncer nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma de células renais estágio 1, câncer de próstata estágio 1 curado por ressecção local e qualquer carcinoma in situ tratado curativamente.
  • História de sorologias positivas para HIV-1 ou HIV-2 ou teste de ácido nucléico.
  • Evidência de infecção prévia por hepatite B avaliada pelo antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo central total da hepatite B (anti-HBc IgM e IgG) e anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBsAb).

Indivíduos que demonstrem qualquer um dos seguintes serão excluídos:

• Antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) ou
• Anti-HBc IgM positivo.
• Anti-HBc IgG positivo.
• Positivo Vírus da hepatite B (HBV) Reação em cadeia da polimerase (PCR).
• Anticorpos anti-hepatite C (HCV) positivos e PCR de RNA do HCV sérico positivo. Todos os resultados positivos de anticorpos de HCV devem ser avaliados por um ensaio de eletroimunoensaio (EIA) e confirmados por um ensaio sérico quantitativo de HCV RNA. Os participantes com anticorpos HCV positivos, mas HCV RNA sérico indetectável podem ser considerados para elegibilidade. Os participantes com anticorpos anti-HCV negativos, mas com anormalidades inexplicadas das enzimas hepáticas, devem ser submetidos a um ensaio sérico quantitativo de RNA para descartar sorologias falsamente negativas para o HCV.
• História de Tuberculose (TB) ativa.
• Qualquer infecção local ou sistêmica grave e ativa na consulta de triagem.
• Doença autoimune que requer drogas imunossupressoras para manutenção.
• Uso de medicamento experimental, além dos medicamentos do estudo especificados pelo protocolo, dentro de 30 dias após o transplante.
• Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias após o recebimento da terapia do estudo.
• A presença de qualquer condição médica que o Investigador considere incompatível com a participação no ensaio.

• Os indivíduos doadores que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para este estudo:

  • História de diabetes mellitus tipo I ou tipo II.
  • História de doença cardiovascular grave, definida como Classe III ou IV da New York Heart Association.
  • Histórico de doação de hemoderivados ao receptor.
  • História de sorologia positiva para HIV-1 ou HIV-2 ou teste de ácido nucléico.
  • Evidência de infecção prévia por hepatite B.

Indivíduos que demonstrem qualquer um dos seguintes serão excluídos:

• Antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) ou
• Antígeno core da hepatite B (HBc) positivo IgM.
• Anti-HBc IgG positivo.
• PCR VHB positivo
• Anticorpos anti-hepatite C (HCV) positivos e PCR de RNA do HCV sérico positivo. Todos os resultados positivos de anticorpos HCV devem ser avaliados por um ensaio EIA e confirmados por um ensaio sérico quantitativo de HCV RNA. Os participantes com anticorpos HCV positivos, mas HCV RNA sérico indetectável podem ser considerados para elegibilidade. Os participantes com anticorpos anti-HCV negativos, mas com anormalidades inexplicadas das enzimas hepáticas, devem ser submetidos a um ensaio sérico quantitativo de RNA para descartar sorologias falsamente negativas para o HCV.
• Doença autoimune que requer drogas imunossupressoras para manutenção.
• A presença de qualquer condição médica que o Investigador considere incompatível com a participação no ensaio.