BMT und hochdosiertes Posttransplantations-Cyclophosphamid zur Chimärismus-Induktion und renalen Allotransplantat-Toleranz

Einschlusskriterien:

• Empfängerteilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie in Frage zu kommen:

  • Empfänger eines ersten Nieren-Allotransplantats von einem humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-haploidentischen, lebenden verwandten Spender. Spender und Empfänger müssen für mindestens ein Allel HLA-identisch sein (mittels hochauflösender DNA-basierter Typisierung) an den folgenden genetischen Loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C und HLA-DRB1. Die Erfüllung dieses Kriteriums gilt als ausreichender Nachweis dafür, dass Spender und Empfänger denselben HLA-Haplotyp teilen.
  • Alter 18 bis 65 Jahre.
  • Empfänger einzelner fester Organe (nur Niere).
  • Kompatibilität des Blutgruppensystems (ABO) mit dem Spender.
  • Spenderspezifische Antikörper (DSA) werden vom lokalen Labor 30 Tage oder weniger vor der Transplantation unter Verwendung der Festphasen-Mikropartikeltechnologie (durch das Luminex®-Phänotyp-Panel oder den Luminex-Einzelantigen-Bead-Test) bewertet. Es gelten folgende Kriterien:
• Teilnehmer ohne nachweisbare DSA gelten als teilnahmeberechtigt, wenn sie andere Teilnahmekriterien erfüllen.
• Teilnehmer mit nachweisbarem DSA und einem positiven durchflusszytometrischen Crossmatch können sich einer Desensibilisierung gemäß Behandlungsstandard unterziehen, wenn sie negativ auf einen zytotoxischen Crossmatch sind. Diese Teilnehmer müssen bis Tag -9 einen negativen durchflusszytometrischen Crossmatch nachweisen, um die erste Dosis der Studientherapie (ATG) zu erhalten. Teilnehmer, die bis zum Tag -9 keine akzeptable Reaktion auf die Desensibilisierung zeigen, gelten als Bildschirmfehler und werden aus der Studie ausgeschlossen.
• Teilnehmer mit einem positiven Zytotoxizitäts-Crossmatch werden ausgeschlossen.
• Keine bekannte Vorgeschichte von Anti-HLA-Antikörpern. Empfänger mit niedrigen Anti-HLA-Antikörpern, die nicht als klinisch signifikant erachtet werden, können nach Rücksprache mit den Protokollvorsitzenden, dem lokalen HLA-Labordirektor, dem NIAID Medical Monitor und dem ITN Clinical Trial Physician förderfähig sein.
• Negative T- und B-Zellfluss-Crossmatches mit dem designierten Spender; wie von lokalen Labors bewertet. Wenn einer oder mehrere der Crossmatches positiv sind, gilt der Teilnehmer als Screen-Failure, es sei denn, die kombinierten Ergebnisse von Antikörper- und Crossmatch-Tests deuten darauf hin, dass ein Nicht-HLA-Antikörper die Ursache für den positiven Flow-Crossmatch ist. In diesem Fall muss der Protokollvorsitzende den Teilnehmer nach Rücksprache mit dem lokalen HLA-Labordirektor als Screening-Erfolg genehmigen.
• Normale geschätzte linksventrikuläre Ejektionsfraktion und keine Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung, die eine Revaskularisierung erfordert, es sei denn, dies wurde von einem Kardiologen bestätigt.
• Forciertes Exspirationsvolumen (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC) > 40 % der beim Screening-Besuch vorhergesagten.
• Serologischer Nachweis einer früheren Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), dokumentiert durch positive IgG- und negative IgM-Antikörper gegen EBV.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von weniger als 50 Milli-Internationale Einheiten (mIU)/m innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation.
• Verwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung mit einer Versagensrate von weniger als 5 % oder Abstinenz durch alle transplantierten Teilnehmer für 18 Monate nach der ersten Dosis der Studientherapie. In den ersten 60 Tagen nach der Transplantation sollten die Empfänger ermutigt werden, nicht-hormonelle Verhütungsmittel zu verwenden, da Hormone möglicherweise nachteilige Auswirkungen auf die Knochenmarktransplantation haben.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu erhalten.
• Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen.
• Alle Teilnehmer müssen innerhalb von 52 Wochen nach der Transplantation ein negatives QuantiFERON® (QFT)-Testergebnis nachweisen, unabhängig vom Status als gereinigtes Proteinderivat (PPD). Teilnehmer mit einem positiven QFT-Test sind nicht für die Studie geeignet, es sei denn, sie haben die Behandlung für latente TB abgeschlossen und haben eine negative Röntgenaufnahme des Brustkorbs. QFT-Tests, die innerhalb von 52 Wochen vor der Transplantation durchgeführt werden, sind akzeptabel, solange eine Dokumentation der Ergebnisse vorliegt. Frühere Empfänger einer Impfung gegen Bacillus Calmette-Guérin (BCG) sind nicht ausgenommen.

• Spenderteilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie in Frage zu kommen:

  • HLA-haploidentische Verwandte ersten Grades oder Halbgeschwister des Empfängerteilnehmers am Allel oder an der Allelgruppe. Spender und Empfänger müssen für mindestens ein Allel HLA-identisch sein (mittels hochauflösender DNA-basierter Typisierung) an den folgenden genetischen Loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C und HLA-DRB1. Die Erfüllung dieses Kriteriums gilt als ausreichender Nachweis dafür, dass Spender und Empfänger denselben HLA-Haplotyp teilen.
  • Alter 18 bis 65 Jahre.
  • Kreatinin-Clearance > 80 ml/Minute, gemessen anhand einer 24-Stunden-Urinsammlung innerhalb von 26 Wochen nach dem Screening-Besuch. Wenn ein bei der Vorsorgeuntersuchung entnommenes Serum-Kreatinin > 20 % höher ist als das zum Zeitpunkt der 24-Stunden-Urinsammlung entnommene Serum-Kreatinin, muss die Kreatinin-Clearance durch einen erneuten 24-Stunden-Urintest überprüft werden. Wenn der neue Wert ≤ 80 mg/dL beträgt, wird der Spender ausgeschlossen.
  • Erfüllt die institutionellen Auswahlkriterien für Organ- und Knochenmarkspenden.
  • Fähigkeit, alle Studienverfahren einschließlich Nierentransplantation und Knochenmarkentnahme zu verstehen und eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben.
  • Serologischer Nachweis einer früheren EBV-Infektion, dokumentiert durch positive Immunglobulin G (IgG)- und negative Immunglobulin M (IgM)-Antikörper gegen EBV.

Ausschlusskriterien:

• Empfängersubjekte, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet:

  • Grundlegende Nierenerkrankung mit einem hohen Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung in der transplantierten Niere, einschließlich:

    1. Fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS).
    2. Typ I oder II membranoproliferative Glomerulonephritis.
    3. Hämolytisch-urämisches Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.
  • Klinisch bedeutsame Funktionsstörung der Genitalien/Harnwege.
  • Body-Mass-Index (BMI) > 40.
  • Frauen, die stillen.
  • Vorgeschichte von Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs, Nierenzellkarzinom im Stadium 1, Prostatakrebs im Stadium 1, der durch lokale Resektion geheilt wurde, und alle kurativ behandelten Karzinome in situ.
  • Vorgeschichte positiver HIV-1- oder HIV-2-Serologien oder Nukleinsäuretests.
  • Nachweis einer früheren Hepatitis-B-Infektion, bewertet anhand des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), des gesamten Hepatitis-B-Core-Antikörpers (Anti-HBc-IgM und -IgG) und des Hepatitis-B-Oberflächenantikörpers (Anti-HBsAb).

Probanden, die einen der folgenden Punkte aufweisen, werden ausgeschlossen:

• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder
• Positives Anti-HBc-IgM.
• Positives Anti-HBc-IgG.
• Positiv Hepatitis-B-Virus (HBV) Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
• Positive Anti-Hepatitis C (HCV)-Antikörper und eine positive Serum-HCV-RNA-PCR. Alle positiven HCV-Antikörper-Ergebnisse müssen durch einen Elektroimmunoassay (EIA)-Assay bewertet und durch einen quantitativen Serum-HCV-RNA-Assay bestätigt werden. Teilnehmer mit positiven HCV-Antikörpern, aber nicht nachweisbarer HCV-RNA im Serum können für die Teilnahmeberechtigung in Betracht gezogen werden. Teilnehmer mit negativen Anti-HCV-Antikörpern, aber ungeklärten Leberenzymanomalien müssen sich einem quantitativen Serum-RNA-Test unterziehen, um falsch negative HCV-Serologien auszuschließen.
• Geschichte der aktiven Tuberkulose (TB).
• Jede aktive, schwere lokale oder systemische Infektion beim Screening-Besuch.
• Autoimmunerkrankung, die zur Aufrechterhaltung immunsuppressive Medikamente erfordert.
• Verwendung eines anderen Prüfpräparats als der im Protokoll angegebenen Studienmedikation innerhalb von 30 Tagen nach der Transplantation.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Studientherapie.
• Das Vorhandensein eines medizinischen Zustands, den der Ermittler für unvereinbar mit der Teilnahme an der Studie hält.

• Spendersubjekte, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet:

  • Vorgeschichte von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II.
  • Vorgeschichte einer schweren Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als Klasse III oder IV der New York Heart Association.
  • Vorgeschichte der Spende von Blutprodukten an den Empfänger.
  • Geschichte der positiven HIV-1- oder HIV-2-Serologie oder des Nukleinsäuretests.
  • Nachweis einer früheren Hepatitis-B-Infektion.

Probanden, die einen der folgenden Punkte aufweisen, werden ausgeschlossen:

• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder
• Positives Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen (HBc) IgM.
• Positives Anti-HBc-IgG.
• Positive HBV-PCR
• Positive Anti-Hepatitis C (HCV)-Antikörper und eine positive Serum-HCV-RNA-PCR. Alle positiven HCV-Antikörper-Ergebnisse müssen durch einen EIA-Assay bewertet und durch einen quantitativen Serum-HCV-RNA-Assay bestätigt werden. Teilnehmer mit positiven HCV-Antikörpern, aber nicht nachweisbarer HCV-RNA im Serum können für die Teilnahmeberechtigung in Betracht gezogen werden. Teilnehmer mit negativen Anti-HCV-Antikörpern, aber ungeklärten Leberenzymanomalien müssen sich einem quantitativen Serum-RNA-Test unterziehen, um falsch negative HCV-Serologien auszuschließen.
• Autoimmunerkrankung, die zur Aufrechterhaltung immunsuppressive Medikamente erfordert.
• Das Vorhandensein eines medizinischen Zustands, den der Ermittler für unvereinbar mit der Teilnahme an der Studie hält.