BMT e ciclofosfamide post-trapianto ad alte dosi per l'induzione del chimerismo e la tolleranza dell'allotrapianto renale

Criterio di inclusione:

• I partecipanti destinatari devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi a questo studio:

  • Destinatario di un primo allotrapianto renale da un antigene leucocitario umano (HLA)-aploidentico, donatore vivente correlato. Il donatore e il ricevente devono essere HLA identici per almeno un allele (utilizzando la tipizzazione basata sul DNA ad alta risoluzione) nei seguenti loci genetici: HLA-A, HLA-B, HLA-C e HLA-DRB1. Il rispetto di questo criterio deve essere considerato una prova sufficiente che il donatore e il ricevente condividono un aplotipo HLA.
  • Età da 18 a 65 anni.
  • Destinatari di un singolo organo solido (solo rene).
  • Compatibilità del sistema del gruppo sanguigno (ABO) con il donatore.
  • L'anticorpo specifico del donatore (DSA) sarà valutato dal laboratorio locale 30 giorni o meno prima del trapianto utilizzando la tecnologia delle microparticelle in fase solida (mediante il pannello fenotipico Luminex® o il test Luminex single antigen bead). Si applicano i seguenti criteri:
• I partecipanti senza DSA rilevabile saranno considerati idonei se soddisfano altri criteri di ammissione.
• I partecipanti con DSA rilevabile e un crossmatch citometrico a flusso positivo possono essere sottoposti a desensibilizzazione secondo lo standard di cura se sono negativi al crossmatch citotossico. Tali partecipanti devono dimostrare un crossmatch citometrico a flusso negativo entro il giorno -9 per ricevere la prima dose della terapia in studio (ATG). I partecipanti che non dimostrano una risposta accettabile alla desensibilizzazione entro il giorno -9 saranno considerati fallimenti dello schermo e saranno terminati dallo studio.
• Saranno esclusi i partecipanti con un crossmatch di citotossicità positivo.
• Nessuna storia nota di anticorpi anti-HLA. I destinatari con anticorpi anti-HLA di basso livello non considerati clinicamente significativi possono essere idonei, previa consultazione con i presidenti del protocollo, il direttore del laboratorio HLA locale, il monitor medico NIAID e il medico della sperimentazione clinica ITN.
• Corrispondenze negative del flusso di cellule T e B con il donatore designato; come valutato dai laboratori locali. Se uno o più dei crossmatch è positivo, il partecipante sarà considerato un fallimento dello screening a meno che i risultati combinati di anticorpi e test di cross match implichino un anticorpo non HLA come causa del crossmatch di flusso positivo. In questo caso, il presidente del protocollo deve approvare il partecipante come screening riuscito dopo aver consultato il direttore del laboratorio HLA locale.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra stimata normale e nessuna storia di cardiopatia ischemica che richieda rivascolarizzazione, a meno che non sia stata autorizzata da un cardiologo.
• Volume espiratorio forzato (FEV1) e capacità vitale forzata (FVC) > 40% del previsto alla visita di screening.
• Evidenza sierologica di precedente infezione da virus Epstein-Barr (EBV) come documentata da anticorpi IgG positivi e anticorpi IgM negativi contro EBV.
• Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero o urina negativo con sensibilità inferiore a 50 Milli-unità internazionali (mIU)/m2 entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Uso di due forme di contraccezione con un tasso di fallimento inferiore al 5% o astinenza da parte di tutti i partecipanti trapiantati per 18 mesi dopo la prima dose della terapia in studio. Per i primi 60 giorni dopo il trapianto, i riceventi dovrebbero essere incoraggiati a usare contraccettivi non ormonali a causa del potenziale effetto avverso degli ormoni sull'attecchimento del midollo osseo.
• Capacità di ricevere farmaci per via orale.
• Capacità di comprendere e fornire il consenso informato.
• Tutti i partecipanti devono dimostrare un risultato negativo del test QuantiFERON® (QFT) entro 52 settimane dal trapianto, indipendentemente dallo stato di derivato proteico purificato (PPD). I partecipanti con un test QFT positivo non saranno idonei per lo studio a meno che non abbiano completato il trattamento per la tubercolosi latente e abbiano una radiografia del torace negativa. Il test QFT eseguito entro 52 settimane prima del trapianto è accettabile purché vi sia documentazione dei risultati. I precedenti destinatari di una vaccinazione con Bacillus Calmette-Guérin (BCG) non sono esenti.

• I partecipanti donatori devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi a questo studio:

  • HLA-aploidentici, parenti di primo grado o fratellastri del partecipante ricevente all'allele o al gruppo allelico. Il donatore e il ricevente devono essere HLA identici per almeno un allele (utilizzando la tipizzazione basata sul DNA ad alta risoluzione) nei seguenti loci genetici: HLA-A, HLA-B, HLA-C e HLA-DRB1. Il rispetto di questo criterio deve essere considerato una prova sufficiente che il donatore e il ricevente condividono un aplotipo HLA.
  • Età da 18 a 65 anni.
  • Clearance della creatinina >80 ml/minuto misurata da una raccolta di urine delle 24 ore entro 26 settimane dalla visita di screening. Se la creatinina sierica prelevata alla visita di screening è > 20% superiore alla creatinina sierica prelevata al momento della raccolta delle 24 urine, la clearance della creatinina deve essere rivalutata mediante un test ripetuto delle urine delle 24 ore. Se il nuovo valore è ≤80mg/dL il donatore sarà escluso.
  • Soddisfa i criteri di selezione istituzionali per la donazione di organi e midollo osseo.
  • Capacità di comprendere e fornire il consenso informato per tutte le procedure dello studio, incluso il trapianto di rene e il prelievo di midollo osseo.
  • Evidenza sierologica di precedente infezione da EBV come documentata da anticorpi Immunoglobulina G (IgG) positivi e Immunoglobulina M (IgM) negativi contro EBV.

Criteri di esclusione:

• I soggetti riceventi che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei per questo studio:

  • Malattia renale sottostante con un alto rischio di recidiva della malattia nel rene trapiantato, tra cui:

    1. Glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS).
    2. Glomerulonefrite membranoproliferativa di tipo I o II.
    3. Sindrome emolitico-uremica/porpora trombotica trombocitopenica.
  • Disfunzione del tratto genitale/urinario clinicamente importante.
  • Indice di massa corporea (BMI) > 40.
  • Donne che allattano.
  • - Storia di cancro negli ultimi 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del carcinoma a cellule renali in stadio 1, dei tumori della prostata in stadio 1 curati mediante resezione locale e di qualsiasi carcinoma trattato curativamente in situ.
  • Storia di sierologie HIV-1 o HIV-2 positive o test dell'acido nucleico.
  • Evidenza di precedente infezione da epatite B valutata dall'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), dall'anticorpo totale del nucleo dell'epatite B (anti-HBc IgM e IgG) e dall'anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBsAb).

Saranno esclusi i soggetti che dimostrano uno dei seguenti:

• Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o
• Positivo anti-HBc IgM.
• Positivo anti-HBc IgG.
• Virus dell'epatite B positivo (HBV) Reazione a catena della polimerasi (PCR).
• Anticorpi anti-epatite C (HCV) positivi e PCR sierica HCV RNA positiva. Tutti i risultati positivi per gli anticorpi anti-HCV devono essere valutati mediante un test elettroimmunometrico (EIA) e confermati da un test quantitativo dell'RNA dell'HCV sierico. I partecipanti con anticorpi HCV positivi ma HCV RNA sierico non rilevabile possono essere considerati idonei. I partecipanti con anticorpi anti-HCV negativi ma anomalie inspiegabili degli enzimi epatici devono sottoporsi a un test quantitativo dell'RNA sierico per escludere sierologie HCV false negative.
• Storia di tubercolosi attiva (TB).
• Qualsiasi infezione attiva, grave locale o sistemica alla visita di screening.
• Malattia autoimmune che richiede farmaci immunosoppressori per il mantenimento.
• Uso di farmaci sperimentali, diversi dai farmaci in studio specificati dal protocollo, entro 30 giorni dal trapianto.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni dal ricevimento della terapia in studio.
• La presenza di qualsiasi condizione medica che l'Investigatore ritenga incompatibile con la partecipazione al processo.

• I soggetti donatori che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei per questo studio:

  • Storia di diabete mellito di tipo I o di tipo II.
  • Storia di grave malattia cardiovascolare, definita come New York Heart Association Classe III o IV.
  • Storia della donazione di emocomponenti al ricevente.
  • Storia di sierologia HIV-1 o HIV-2 positiva o test dell'acido nucleico.
  • Evidenza di precedente infezione da epatite B.

Saranno esclusi i soggetti che dimostrano uno dei seguenti:

• Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o
• Antigene core anti-epatite B positivo (HBc) IgM.
• Positivo anti-HBc IgG.
• HBV PCR positivo
• Anticorpi anti-epatite C (HCV) positivi e PCR sierica HCV RNA positiva. Tutti i risultati positivi per gli anticorpi anti-HCV devono essere valutati mediante un test EIA e confermati da un test quantitativo dell'RNA dell'HCV nel siero. I partecipanti con anticorpi HCV positivi ma HCV RNA sierico non rilevabile possono essere considerati idonei. I partecipanti con anticorpi anti-HCV negativi ma anomalie inspiegabili degli enzimi epatici devono sottoporsi a un test quantitativo dell'RNA sierico per escludere sierologie HCV false negative.
• Malattia autoimmune che richiede farmaci immunosoppressori per il mantenimento.
• La presenza di qualsiasi condizione medica che l'Investigatore ritenga incompatibile con la partecipazione al processo.