BMT og højdosis post-transplantation cyclophosphamid til kimærisk induktion og renal allograft-tolerance

Inklusionskriterier:

• Modtagerdeltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til denne undersøgelse:

  • Modtager af et første nyre-allotransplantat fra en human leukocytantigen (HLA)-haploidentisk, levende relateret donor. Donoren og modtageren skal være HLA identiske for mindst én allel (ved anvendelse af højopløsnings-DNA-baseret typning) på følgende genetiske loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C og HLA-DRB1. Opfyldelse af dette kriterium skal betragtes som tilstrækkeligt bevis for, at donor og modtager deler én HLA-haplotype.
  • Alder 18 til 65 år.
  • Enkelte faste organrecipienter (kun nyrer).
  • Blood Group System (ABO) kompatibilitet med donor.
  • Donorspecifikt antistof (DSA) vil blive vurderet af det lokale laboratorium 30 dage eller mindre før transplantation ved hjælp af fastfase mikropartikelteknologi (ved Luminex® fænotypepanel eller Luminex enkelt antigenperletest.) Følgende kriterier gælder:
• Deltagere uden påviselig DSA vil blive betragtet som kvalificerede, hvis de opfylder andre adgangskriterier.
• Deltagere med påviselig DSA og en positiv flowcytometrisk krydsmatch kan gennemgå desensibilisering i henhold til standardbehandling, hvis de er cytotoksiske krydsmatch-negative. Sådanne deltagere skal demonstrere en negativ flowcytometrisk krydsmatch på dag -9 for at modtage den første dosis af undersøgelsesterapi (ATG). Deltagere, der ikke demonstrerer en acceptabel respons på desensibilisering på dag -9, vil blive betragtet som skærmfejl og vil blive afsluttet fra undersøgelsen.
• Deltagere med en positiv cytotoksicitet krydsmatch vil blive udelukket.
• Ingen kendt historie med anti-HLA-antistoffer. Modtagere med lavt niveau af anti-HLA-antistoffer, der ikke anses for at være klinisk signifikante, kan være berettigede efter konsultation med protokolstolene, den lokale HLA-laboratoriedirektør, NIAID Medical Monitor og ITN-lægen i klinisk forsøg.
• Negativ T- og B-cellestrøm krydsmatches med den udpegede donor; som vurderet af lokale laboratorier. Hvis en eller flere af krydsmatchningerne er positive, vil deltageren blive betragtet som en skærmfejl, medmindre kombinerede resultater af antistof- og krydsmatch-test implicerer et ikke-HLA-antistof som årsag til den positive flow-krydsmatch. I dette tilfælde skal protokolformanden godkende deltageren som en screeningssucces efter samråd med den lokale HLA-laboratoriedirektør.
• Normal estimeret venstre ventrikulær ejektionsfraktion og ingen historie med iskæmisk hjertesygdom, der kræver revaskularisering, medmindre det er godkendt af en kardiolog.
• Forceret ekspiratorisk volumen (FEV1) og forceret vital kapacitet (FVC) > 40 % af forudsagt ved screeningsbesøget.
• Serologiske beviser for tidligere Epstein-Barr virus (EBV) infektion som dokumenteret ved positive IgG og negative IgM antistoffer mod EBV.
• For kvinder i den fødedygtige alder, en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindre end 50 Milli-International unit (mIU)/m inden for 72 timer før start af studiemedicin.
• Anvendelse af to former for prævention med mindre end 5 % fejlrate eller abstinens hos alle transplanterede deltagere i 18 måneder efter den første dosis af undersøgelsesterapi. I de første 60 dage efter transplantationen bør modtagere opfordres til at bruge ikke-hormonelle præventionsmidler på grund af den potentielle negative virkning af hormoner på knoglemarvstransplantation.
• Evne til at modtage oral medicin.
• Evne til at forstå og give informeret samtykke.
• Alle deltagere skal demonstrere et negativt QuantiFERON® (QFT) assayresultat inden for 52 uger efter transplantation uanset status for oprenset proteinderivat (PPD). Deltagere med en positiv QFT-analyse vil ikke være berettiget til undersøgelsen, medmindre de har afsluttet behandling for latent TB og har fået et negativt røntgenbillede af thorax. QFT-test udført inden for 52 uger før transplantation er acceptabel, så længe der er dokumentation for resultaterne. Tidligere modtagere af en Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccination er ikke fritaget.

• Donordeltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til denne undersøgelse:

  • HLA-haploidentiske, førstegradsslægtninge eller halvsøskende til modtagerdeltageren ved allel- eller allelgruppen. Donoren og modtageren skal være HLA identiske for mindst én allel (ved anvendelse af højopløsnings-DNA-baseret typning) på følgende genetiske loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C og HLA-DRB1. Opfyldelse af dette kriterium skal betragtes som tilstrækkeligt bevis for, at donor og modtager deler én HLA-haplotype.
  • Alder 18 til 65 år.
  • Kreatininclearance >80 ml/minut målt fra en 24 timers urinopsamling inden for 26 uger efter screeningsbesøget. Hvis en serumkreatinin udtaget ved screeningsbesøget er > 20 % højere end serumkreatinin udtaget på tidspunktet for urinopsamlingen den 24., skal kreatininclearancen revurderes ved en gentagen 24 timers urintest. Hvis den nye værdi er ≤80 mg/dL, vil donoren blive udelukket.
  • Opfylder institutionelle udvælgelseskriterier for organ- og knoglemarvsdonation.
  • Evne til at forstå og give informeret samtykke til alle undersøgelsesprocedurer, herunder nyretransplantation og knoglemarvshøst.
  • Serologiske beviser for tidligere EBV-infektion som dokumenteret ved positive immunglobulin G (IgG) og negative Immunoglobulin M (IgM) antistoffer mod EBV.

Ekskluderingskriterier:

• Modtagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke være berettiget til denne undersøgelse:

  • Underliggende nyresygdom med høj risiko for sygdomsgentagelse i den transplanterede nyre, herunder:

    1. Fokal segmental glomerulosklerose (FSGS).
    2. Type I eller II membranproliferativ glomerulonephritis.
    3. Hæmolytisk-uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura.
  • Klinisk vigtig genital/urinvejsdysfunktion.
  • Body Mass Index (BMI) > 40.
  • Kvinder, der ammer.
  • Anamnese med kræft inden for de sidste 5 år, bortset fra ikke-melanom hudkræft, stadium 1 nyrecellecarcinom, stadium 1 prostatacancer helbredt ved lokal resektion og eventuelle helbredende behandlede carcinomer in situ.
  • Anamnese med positive HIV-1- eller HIV-2-serologier eller nukleinsyretest.
  • Evidens for tidligere hepatitis B-infektion vurderet af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), totalt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc IgM og IgG) og hepatitis B-overfladeantistof (anti-HBsAb).

Emner, der demonstrerer et af følgende, vil blive udelukket:

• Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller
• Positiv anti-HBc IgM.
• Positivt anti-HBc IgG.
• Positiv hepatitis B-virus (HBV) Polymerasekædereaktion (PCR).
• Positive anti-hepatitis C (HCV) antistoffer og en positiv serum HCV RNA PCR. Alle positive HCV-antistofresultater skal vurderes ved en elektroimmunoassay (EIA)-analyse og bekræftes ved en kvantitativ serum-HCV RNA-analyse. Deltagere med positive HCV-antistoffer, men ikke-detekterbart serum-HCV-RNA, kan komme i betragtning for berettigelse. Deltagere med negative anti-HCV-antistoffer, men uforklarlige leverenzym-abnormiteter, skal gennemgå en kvantitativ serum-RNA-analyse for at udelukke falsk negative HCV-serologier.
• Historie om aktiv tuberkulose (TB).
• Enhver aktiv, alvorlig lokal eller systemisk infektion ved screeningsbesøget.
• Autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressive lægemidler til vedligeholdelse.
• Brug af forsøgslægemiddel, bortset fra de undersøgelsesmedicin, der er specificeret i protokollen, inden for 30 dage efter transplantation.
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage efter modtagelse af studieterapi.
• Tilstedeværelsen af ​​enhver medicinsk tilstand, som efterforskeren anser for uforenelig med deltagelse i forsøget.

• Donorpersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke være berettiget til denne undersøgelse:

  • Anamnese med type I eller type II diabetes mellitus.
  • Anamnese med alvorlig kardiovaskulær sygdom, defineret som New York Heart Association klasse III eller IV.
  • Historie om blodproduktdonation til modtager.
  • Anamnese med positiv HIV-1 eller HIV-2 serologi eller nukleinsyretest.
  • Bevis på tidligere hepatitis B-infektion.

Emner, der demonstrerer et af følgende, vil blive udelukket:

• Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller
• Positivt anti-hepatitis B kerneantigen (HBc) IgM.
• Positivt anti-HBc IgG.
• Positiv HBV PCR
• Positive anti-hepatitis C (HCV) antistoffer og en positiv serum HCV RNA PCR. Alle positive HCV-antistofresultater skal vurderes ved et EIA-assay og bekræftes ved et kvantitativt serum HCV RNA-assay. Deltagere med positive HCV-antistoffer, men ikke-detekterbart serum-HCV-RNA, kan komme i betragtning for berettigelse. Deltagere med negative anti-HCV-antistoffer, men uforklarlige leverenzym-abnormiteter, skal gennemgå en kvantitativ serum-RNA-analyse for at udelukke falsk negative HCV-serologier.
• Autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressive lægemidler til vedligeholdelse.
• Tilstedeværelsen af ​​enhver medicinsk tilstand, som efterforskeren anser for uforenelig med deltagelse i forsøget.