Efficacité et innocuité de la thérapie combinée de dabrafenib et de trametinib chez les sujets atteints de cancers rares avec mutation BRAF V600E

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et signé.
• Sexe : masculin ou féminin.
• Âge : > 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0, 1 ou 2.
• Doit avoir une maladie avancée et aucune option de traitement standard, tel que déterminé par les normes de soins disponibles localement / régionalement et à la discrétion du médecin traitant
• Doit avoir une tumeur positive à la mutation BRAF V600E, confirmée par un laboratoire local agréé ou un laboratoire central de référence désigné par le promoteur. Tous les sujets doivent fournir un échantillon de tumeur archivé ou frais (pour les tumeurs solides) ou un échantillon frais d'aspiration de BM et de sang périphérique (pour HCL et MM) pour le test de confirmation de la mutation BRAF V600E par un laboratoire de référence central désigné par le sponsor en utilisant un test désigné par le sponsor.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale. REMARQUE : Le sujet ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins. Par exemple, les sujets ne doivent pas avoir plus de 50 % du gros intestin retiré et aucun signe de malabsorption (par exemple, diarrhée). REMARQUE : Si des éclaircissements sont nécessaires pour savoir si une condition affectera de manière significative l'absorption des traitements de l'étude, contactez le moniteur médical GSK.
• Sujets féminins en âge de procréer : les sujets doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et acceptent d'utiliser une contraception efficace, tout au long de la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Sujets français : en France, un sujet ne sera éligible à l'inclusion dans cette étude que s'il est affilié ou bénéficiaire d'une catégorie de sécurité sociale

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par : inhibiteur(s) de BRAF et/ou de MEK ; thérapie anticancéreuse (par exemple, chimiothérapie avec toxicité retardée, immunothérapie, thérapie biologique ou chimioradiothérapie) dans les 21 jours ou traitement antérieur contenant de la nitrosourée ou de la mitomycine C dans les 42 jours précédant l'inscription et/ou chimiothérapie ou traitement biologique quotidien ou hebdomadaire antérieur sans le potentiel pour une toxicité retardée dans les 14 jours précédant l'inscription ou médicament(s) expérimental(s) antérieur(s) dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'inscription
• Antécédents de malignité avec mutation RAS activante confirmée à tout moment. Un test RAS prospectif n'est pas requis. Cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ces résultats doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité.
• Radiothérapie antérieure moins de 14 jours avant l'inscription, sauf pour le gliome de grade 1 4 de l'OMS (la radiothérapie n'est pas autorisée dans les 3 mois précédant l'inscription) et l'ATC (la radiothérapie n'est pas autorisée dans les 7 jours précédant l'inscription). Les EI liés au traitement doivent être résolus avant l'inscription.
• Chirurgie majeure antérieure moins de 14 jours avant l'inscription. Tout EI lié à la chirurgie doit être résolu avant l'inscription
• Antécédents de transplantation d'organe solide ou de greffe allogénique de cellules souches (ASCT). Cependant, une greffe autologue antérieure de BM (ABMT) ou une greffe autologue de cellules souches du sang périphérique (PBSCT) est autorisée.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne. Les sujets atteints d'une autre tumeur maligne sont éligibles si : (a) sans maladie depuis 3 ans, ou (b) ont des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué, et/ou (c) ont une ou plusieurs deuxièmes tumeurs malignes indolentes.
• Présence de métastases cérébrales (sauf pour les sujets des cohortes d'histologie des gliomes de grade 1 ou 2 ou 3 ou 4 de l'OMS) qui sont symptomatiques ou non traitées ou instables depuis> = 3 mois (doit être documentée par imagerie) ou nécessitant des corticostéroïdes. Les sujets recevant une dose stable de corticostéroïdes> 14 jours et n'ayant pas eu besoin de traitement avec des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant> 30 jours avant l'inscription peuvent être inscrits avec l'approbation du moniteur médical
• Présence d'une compression leptoméningée ou médullaire symptomatique ou non traitée. Les sujets qui ont été précédemment traités pour ces conditions et qui ont une maladie du SNC stable (documentée par des études d'imagerie consécutives) pendant plus de 60 jours, sont asymptomatiques et ne prennent actuellement pas de corticostéroïdes, ou ont reçu une dose stable de corticostéroïdes pendant au moins 30 jours avant l'inscription, sont autorisés
• Présence d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonite
• Présence de toute toxicité non résolue> = Grade 2 (selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] version 4.0) d'un traitement anticancéreux antérieur au moment de l'inscription, à l'exception de l'alopécie ou de l'anémie de grade 2. Les sujets atteints de MM qui ont une neuropathie périphérique ≤ Grade 2 (selon CTCAE v4.0) sont autorisés.
• Présence d'un trouble médical préexistant grave et / ou instable, d'un trouble psychiatrique ou d'autres conditions susceptibles d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude
• Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne
• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption telles que le syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins. Par exemple, les sujets ne doivent pas avoir plus de 50 % du gros intestin enlevé et aucun signe de malabsorption (par exemple, diarrhée)
• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants : syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou stenting dans les 6 mois précédant l'inscription ; arythmies non contrôlées cliniquement significatives ; cependant, les sujets présentant une fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant l'inscription sont éligibles ; insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure telle que définie par les critères de la New York Heart Association (NYHA) ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) en dessous de la LLN institutionnelle. S'il n'existe pas de LLN dans un établissement, utilisez LVEF <50 % ; morphologie valvulaire cardiaque anormale (≥Grade 2) documentée par ECHO ; cependant, les sujets présentant des anomalies de grade 1 (c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère) peuvent être inclus dans l'étude, mais les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent PAS être inclus ; intervalle QT corrigé (QTc) pour la fréquence cardiaque à l'aide de l'intervalle QT corrigé de Bazett (QTcB) > 480 ms ; défibrillateur intracardiaque ; hypertension réfractaire au traitement définie comme une pression artérielle (TA) > 140/90 mmHg qui peut ne pas être contrôlée par des médicaments antihypertenseurs et/ou des modifications du mode de vie
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets avec des anticorps anti-hépatite C positifs en raison d'une exposition antérieure peuvent être inscrits, uniquement si un test de confirmation négatif de réaction en chaîne de l'ARN polymérase (PCR) de l'hépatite C est obtenu.
• Utilisation actuelle de médicaments interdits ou exigence de médicaments interdits pendant l'étude conformément au protocole d'étude. L'utilisation d'anticoagulants tels que la warfarine est autorisée ; cependant, le rapport international de normalisation (INR) doit être surveillé conformément à la pratique institutionnelle locale.
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue, cliniquement significative, ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés au traitement de l'étude, ou aux excipients, ou au diméthylsulfoxyde (composant structurel du dabrafenib).
• Sujets féminins enceintes, allaitantes ou allaitant activement