Eficácia e Segurança da Terapia Combinada de Dabrafenib e Trametinib em Indivíduos com BRAF V600E- Câncer Raro Mutante

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado e por escrito.
• Sexo: masculino ou feminino.
• Idade: >=18 anos de idade no momento do consentimento informado.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 ou 2.
• Deve ter doença avançada e nenhuma opção de tratamento padrão, conforme determinado pelos padrões de atendimento disponíveis localmente/regionalmente e a critério do médico assistente
• Deve ter um tumor positivo para mutação BRAF V600E, conforme confirmado por um laboratório local aprovado ou um laboratório de referência central designado pelo patrocinador. Todos os indivíduos devem fornecer uma amostra de tumor arquivada ou recente (para tumores sólidos) ou um aspirado de BM fresco e amostra de sangue periférico (para HCL e MM) para teste de confirmação da mutação BRAF V600E por um laboratório de referência central designado pelo patrocinador usando um ensaio designado pelo patrocinador
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral. NOTA: O sujeito não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal (GI) clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos. Por exemplo, os indivíduos não devem ter mais de 50% do intestino grosso removido e nenhum sinal de má absorção (ou seja, diarreia). NOTA: Se for necessário esclarecer se uma condição afetará significativamente a absorção dos tratamentos do estudo, entre em contato com o GSK Medical Monitor.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar: os indivíduos devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e concordam em usar contracepção eficaz, durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Indivíduos franceses: Na França, um indivíduo será elegível para inclusão neste estudo somente se for afiliado ou beneficiário de uma categoria de previdência social

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com: inibidor(es) BRAF e/ou MEK; terapia anti-câncer (por exemplo, quimioterapia com toxicidade retardada, imunoterapia, terapia biológica ou quimiorradiação) dentro de 21 dias ou terapia anterior contendo nitrosouréia ou mitomicina C dentro de 42 dias antes da inscrição e/ou quimioterapia diária ou semanal anterior ou terapia biológica sem o potencial para toxicidade tardia dentro de 14 dias antes da inscrição ou medicamento(s) em investigação anterior dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da inscrição
• História de malignidade com mutação RAS ativadora confirmada a qualquer momento. O teste prospectivo de RAS não é necessário. No entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, esses resultados devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade.
• Radioterapia prévia menos de 14 dias antes da inscrição, exceto para glioma de Grau 1 4 da OMS (a radioterapia não é permitida dentro de 3 meses antes da inscrição) e ATC (a radioterapia não é permitida nos 7 dias anteriores à inscrição). Os EAs relacionados ao tratamento devem ter sido resolvidos antes da inscrição.
• Grande cirurgia prévia menos de 14 dias antes da inscrição. Qualquer EA(s) relacionado(s) à cirurgia deve(m) ser resolvido(s) antes da inscrição
• Transplante prévio de órgãos sólidos ou transplante alogênico de células-tronco (ASCT). No entanto, transplante autólogo de MO (ABMT) ou transplante autólogo de células-tronco do sangue periférico (PBSCT) é permitido.
• História de outra malignidade. Indivíduos com outra malignidade são elegíveis se: (a) livres de doença por 3 anos, ou (b) tiverem uma história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou (c) tiverem segunda(s) malignidade(s) indolente(s).
• Presença de metástases cerebrais (exceto para indivíduos nas coortes de histologia de glioma grau 1 ou 2 ou 3 ou 4 da OMS) que são sintomáticas ou não tratadas ou não estáveis ​​por >=3 meses (deve ser documentado por imagem) ou que requerem corticosteroides. Indivíduos em uma dose estável de corticosteróides > 14 dias e não necessitaram de tratamento com anticonvulsivantes indutores enzimáticos por > 30 dias antes da inscrição podem ser inscritos com a aprovação do Monitor Médico
• Presença de compressão leptomeníngea ou da medula espinhal sintomática ou não tratada. Indivíduos que foram previamente tratados para essas condições e têm doença do SNC estável (documentada por estudos de imagem consecutivos) por > 60 dias, são assintomáticos e atualmente não estão tomando corticosteroides ou estão em uma dose estável de corticosteroides por pelo menos 30 dias antes da inscrições, são permitidas
• Presença de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Presença de toxicidade não resolvida >=Grau 2 (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão 4.0) de terapia anti-câncer anterior no momento da inscrição, exceto alopecia ou anemia de Grau 2. Indivíduos com MM que têm neuropatia periférica ≤Grau 2 (por CTCAE v4.0) são permitidos.
• Presença de qualquer distúrbio médico pré-existente grave e/ou instável, distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
• História de oclusão da veia da retina
• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou grande ressecção do estômago ou intestinos. Por exemplo, os indivíduos não devem ter mais de 50% do intestino grosso removido e nenhum sinal de má absorção (ou seja, diarreia)
• História ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: Síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à inscrição; arritmias não controladas clinicamente significativas; no entanto, indivíduos com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes da inscrição são elegíveis; insuficiência cardíaca congestiva classe II ou superior, conforme definido pelos critérios da New York Heart Association (NYHA); fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do LIN institucional. Se não houver LLN em uma instituição, use LVEF <50%; morfologia anormal da válvula cardíaca (≥Grau 2) documentada por ECO; no entanto, indivíduos com anormalidades de Grau 1 (ou seja, regurgitação/estenose leve) podem ser incluídos no estudo, mas indivíduos com espessamento valvular moderado NÃO devem ser incluídos; intervalo QT (QTc) corrigido para frequência cardíaca usando intervalo QT corrigido por Bazett (QTcB) >=480 ms; desfibrilador intracardíaco; hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial (PA) > 140/90 mmHg que pode não ser controlada por medicamentos anti-hipertensivos e/ou modificações no estilo de vida
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com anticorpo positivo para Hepatite C devido à exposição anterior podem ser inscritos, somente se for obtido um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do RNA da hepatite C negativo.
• Uso atual de medicamentos proibidos ou necessidade de medicamentos proibidos durante o estudo de acordo com o protocolo do estudo. O uso de anticoagulantes como varfarina é permitido; no entanto, o índice de normalização internacional (INR) deve ser monitorado de acordo com a prática institucional local.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida clinicamente significativa ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao tratamento do estudo, ou excipientes, ou a dimetil sulfóxido (componente estrutural de dabrafenibe).
• Mulheres grávidas, lactantes ou amamentando ativamente