Účinnost a bezpečnost kombinované terapie dabrafenibem a trametinibem u pacientů s BRAF V600E – mutované vzácné rakoviny

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný, písemný informovaný souhlas.
• Pohlaví: muž nebo žena.
• Věk: >=18 let v době poskytnutí informovaného souhlasu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 nebo 2.
• Musí mít pokročilé onemocnění a žádné standardní možnosti léčby, jak je určeno místně/regionálně dostupnými standardy péče a podle uvážení ošetřujícího lékaře
• Musí mít nádor s pozitivní mutací BRAF V600E potvrzený schválenou místní laboratoří nebo sponzorovanou centrální referenční laboratoří. Všechny subjekty musí poskytnout archivovaný nebo čerstvý vzorek nádoru (pro solidní nádory) nebo čerstvý aspirát BM a vzorek periferní krve (pro HCL a MM) pro potvrzovací testování mutace BRAF V600E centrální referenční laboratoří určenou sponzorem pomocí testu určeného sponzorem
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky. POZNÁMKA: Subjekt by neměl mít žádné klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev. Subjektům by například nemělo být odstraněno více než 50 % tlustého střeva a žádné známky malabsorpce (tj. průjem). POZNÁMKA: Pokud je potřeba objasnit, zda stav významně ovlivní vstřebávání studované léčby, kontaktujte GSK Medical Monitor.
• Ženy s potenciálem otěhotnět: Subjekty musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou studované léčby a souhlasí s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a 4 měsíce po poslední dávce studované léčby.
• Francouzské subjekty: Ve Francii bude subjekt způsobilý k zařazení do této studie pouze v případě, že je členem nebo je příjemcem kategorie sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba: BRAF a/nebo inhibitor(y) MEK; protinádorová léčba (např. chemoterapie s opožděnou toxicitou, imunoterapie, biologická léčba nebo chemoradiace) během 21 dnů nebo předchozí léčba obsahující nitrosomočovinu nebo mitomycin C během 42 dnů před zařazením do studie a/nebo předchozí denní nebo týdenní chemoterapie nebo biologická léčba bez potenciálu pro opožděnou toxicitu během 14 dnů před zařazením nebo předchozí nvyšetřovací lék(y) během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zařazením
• Anamnéza malignity s potvrzenou aktivující mutací RAS kdykoli. Prospektivní testování RAS není vyžadováno. Pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být tyto výsledky použity při posuzování způsobilosti.
• Předchozí radioterapie méně než 14 dní před zařazením do studie, s výjimkou gliomu 1. 4. stupně podle WHO (radioterapie není povolena během 3 měsíců před zařazením do studie) a ATC (radioterapie není povolena během 7 dnů před zařazením). AE související s léčbou musí být vyřešeny před zařazením.
• Před větším chirurgickým zákrokem méně než 14 dní před zařazením. Jakékoli AE související s operací musí být vyřešeny před zařazením
• Předchozí transplantace pevných orgánů nebo alogenní transplantace kmenových buněk (ASCT). Je však povolena předchozí autologní transplantace BM (ABMT) nebo autologní transplantace kmenových buněk periferní krve (PBSCT).
• Anamnéza jiné malignity. Subjekty s jinou malignitou jsou způsobilé, pokud: (a) bez onemocnění po dobu 3 let, nebo (b) mají v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže a/nebo (c) mají indolentní druhou malignitu(y).
• Přítomnost mozkových metastáz (s výjimkou subjektů v kohortách histologie gliomu 1. nebo 2. nebo 3. nebo 4. stupně WHO), které jsou symptomatické nebo neléčené nebo nejsou stabilní po dobu >=3 měsíců (musí být zdokumentovány zobrazením) nebo vyžadující kortikosteroidy. Subjekty, které užívají stabilní dávku kortikosteroidů > 14 dní a nevyžadují léčbu antikonvulziva indukujícími enzymy po dobu > 30 dní před zařazením, mohou být zapsáni se souhlasem Medical Monitor
• Přítomnost symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo míšní komprese. Subjekty, které byly dříve léčeny pro tyto stavy a mají stabilní onemocnění CNS (dokumentované po sobě jdoucími zobrazovacími studiemi) po dobu > 60 dnů, jsou asymptomatičtí a v současné době neužívají kortikosteroidy nebo užívali stabilní dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 30 dnů před registrace, jsou povoleny
• Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy
• Přítomnost jakékoli nevyřešené toxicity >=2. stupně (podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] verze 4.0) z předchozí protinádorové terapie v době zařazení, kromě alopecie nebo anémie 2. stupně. Subjekty s MM, kteří mají periferní neuropatii ≤ 2. stupně (podle CTCAE v4.0), jsou povoleni.
• Přítomnost jakékoli vážné a/nebo nestabilní preexistující zdravotní poruchy, psychiatrické poruchy nebo jiných stavů, které by mohly narušit bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
• Okluze retinální žíly v anamnéze
• Klinicky významné abnormality GI, které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev. Subjektům by například nemělo být odstraněno více než 50 % tlustého střeva a nemělo by se u nich objevit žádné známky malabsorpce (tj. průjem).
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před zařazením; klinicky významné nekontrolované arytmie; avšak způsobilí jsou jedinci s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před zařazením; městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší, jak je definováno kritérii New York Heart Association (NYHA); ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní LLN. Pokud LLN v instituci neexistuje, použijte LVEF <50 %; abnormální morfologie srdeční chlopně (≥2. stupeň) dokumentovaná ECHO; nicméně do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 (tj. mírná regurgitace/stenóza), ale jedinci se středním ztluštěním chlopní by NEMĚLI být zařazeni; korigovaný QT (QTc) interval pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova korigovaného QT intervalu (QTcB) >=480 msec; intrakardiální defibrilátor; hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak (TK) >140/90 mmHg, který nemusí být kontrolován antihypertenzními léky a/nebo úpravami životního stylu
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Subjekty s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozí expozice mohou být zařazeny pouze v případě, že je získán potvrzující negativní test RNA polymerázové řetězové reakce (PCR) na hepatitidu C.
• Současné používání zakázaných léků nebo požadavek na zakázané léky během studie podle protokolu studie. Použití antikoagulancií, jako je warfarin, je povoleno; mezinárodní normalizační poměr (INR) však musí být sledován podle místní institucionální praxe.
• Klinicky významná známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou nebo pomocné látky nebo na dimethylsulfoxid (strukturální složka dabrafenibu).
• Těhotné, kojící nebo aktivně kojící ženy