Étude de l'utilisation néo-adjuvante du vemurafenib plus cobimetinib pour le mélanome mutant BRAF avec métastases palpables des ganglions lymphatiques

Critère d'intégration:

1. Naïf de traitement pour une maladie localement avancée non résécable (Stades IIIB et C). Un traitement adjuvant antérieur (y compris l'immunothérapie, par exemple, l'ipilimumab) est autorisé si avant la récidive ganglionnaire et ≥ 3 mois se sont écoulés entre le dernier jour du traitement adjuvant et le début du traitement de l'étude.
2. Patients atteints d'un mélanome non réséqué prouvé par biopsie avec des métastases palpables des ganglions lymphatiques régionaux, présentant un stade AJCC IIIB-C ou une lymphadénopathie régionale récurrente qui ne conviennent pas ou ne sont pas préférés pour une intervention chirurgicale.
3. Mutation BRAF V600 positive.
4. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
5. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
6. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate dans les 7 jours précédant la première dose de vemurafenib et de cobimetinib.
7. Accepter de toujours utiliser une ou plusieurs formes efficaces de contraception à partir de la date de signature du consentement éclairé jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude.
8. Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer uniquement.
9. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.

Critère d'exclusion:

1. Ne pas avoir reçu de traitement antérieur pour la récidive actuelle ou la maladie ganglionnaire. Une immunothérapie adjuvante antérieure est autorisée si avant la récidive ganglionnaire et ≥ 3 mois se sont écoulés entre le dernier jour du traitement adjuvant et le début du traitement à l'étude.
2. Antécédents de traitement antérieur par un inhibiteur de la voie RAF ou MEK.
3. Une tumeur maligne active (autre qu'un mélanome avec mutation BRAF) ou une tumeur maligne antérieure au cours des 3 dernières années sont exclues ; sauf pour les patientes atteintes d'un mélanome réséqué, d'un carcinome basocellulaire (CBC) réséqué, d'un carcinome épidermoïde cutané (SCC) réséqué, d'un mélanome in situ réséqué, d'un carcinome in situ réséqué du col de l'utérus et d'un carcinome in situ réséqué du sein.
4. Preuve de maladie métastatique à distance.
5. Antécédents de maladie hépatique cliniquement significative (y compris la cirrhose), abus d'alcool actuel ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C.
6. Infection active ou infection chronique nécessitant une antibiothérapie suppressive chronique.
7. Enceinte ou allaitante au moment de l'inscription.
8. Maladie auto-immune active (par exemple, lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune, maladie intestinale inflammatoire [maladie de Crohn et rectocolite hémorragique]).
9. Acromégalie
10. Antécédents de malabsorption ou autre dysfonctionnement métabolique cliniquement significatif.
11. Toute autre condition médicale concomitante grave qui compromettrait la sécurité ou compromettrait la capacité de participer à l'étude.
12. Nécessite un médicament concomitant ou un complément alimentaire interdit pendant l'étude.
13. Refus ou incapacité de se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
14. Utilisation actuelle, récente (dans les 28 jours suivant l'inscription) ou prévue de tout produit expérimental en dehors de cette étude.

15. Les aliments ou suppléments suivants sont interdits au moins 7 jours avant le début et pendant le traitement de l'étude :

    1. millepertuis ou hyperforine
    2. Jus de pamplemousse
16. Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine / choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR), occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou dégénérescence maculaire néovasculaire.

17. Actuellement sont connus pour avoir les conditions suivantes:

    1. Glaucome non contrôlé avec des pressions intra-oculaires > 21 mmHg
    2. Occlusion veineuse rétinienne (OVR)
    3. Rétinopathie hypertensive

18. Dysfonction cardiaque cliniquement significative, y compris les éléments suivants :

    1. Angor instable actuel
    2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique actuelle de classe 2 ou supérieure de la New York Heart Association
    3. Antécédents de syndrome du QT long congénital ou QTcF> 450 msec au départ ou anomalies non corrigibles des électrolytes sériques (sodium, potassium, calcium, magnésium, phosphore).
    4. Hypertension non contrôlée actuelle ≥ Grade 2 (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée avec des anti-hypertenseurs jusqu'à ≤ Grade 1 sont éligibles).
    5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse.

17. Radiothérapie palliative ou chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.