Estudio del uso neoadyuvante de vemurafenib más cobimetinib para el melanoma mutante BRAF con metástasis palpables en los ganglios linfáticos

Criterios de inclusión:

1. Naïve al tratamiento para la enfermedad irresecable localmente avanzada (Estadio IIIB y C). Se permite la terapia adyuvante previa (incluida la inmunoterapia, por ejemplo, ipilimumab) si es anterior a la recurrencia ganglionar y han transcurrido ≥ 3 meses desde el último día de terapia adyuvante hasta el inicio del tratamiento del estudio.
2. Pacientes con melanoma no resecado comprobado por biopsia con metástasis palpables en los ganglios linfáticos regionales, que se presentan en estadio IIIB-C del AJCC o con linfadenopatía regional recurrente que no son adecuados o no se prefieren para la intervención quirúrgica.
3. Mutación BRAF V600 positiva.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1.
5. Enfermedad medible según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
6. Función hematológica, renal y hepática adecuada dentro de los 7 días previos a la primera dosis de vemurafenib y cobimetinib.
7. Aceptar utilizar siempre una forma eficaz de anticoncepción a partir de la fecha de la firma del consentimiento informado hasta al menos 6 meses después de la finalización de la terapia del estudio.
8. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento solo en mujeres en edad fértil.
9. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el calendario de seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. No puede haber recibido ningún tratamiento previo para la recurrencia o enfermedad ganglionar actual. Se permite la inmunoterapia adyuvante previa si antes de la recurrencia ganglionar y han transcurrido ≥ 3 meses desde el último día de terapia adyuvante hasta el inicio del tratamiento del estudio.
2. Antecedentes de tratamiento previo con inhibidores de la vía RAF o MEK.
3. Se excluyen las neoplasias malignas activas (que no sean melanoma con mutación BRAF) o una neoplasia maligna previa en los últimos 3 años; excepto para pacientes con melanoma resecado, carcinoma basocelular (BCC) resecado, carcinoma cutáneo de células escamosas (SCC) resecado, melanoma resecado in situ, carcinoma resecado in situ de cuello uterino y carcinoma resecado in situ de mama.
4. Evidencia de enfermedad metastásica a distancia.
5. Antecedentes de enfermedad hepática clínicamente significativa (incluida la cirrosis), abuso actual de alcohol o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
6. Infección activa o infección crónica que requiere antibióticos supresores crónicos.
7. Embarazada o amamantando al momento de la inscripción.
8. Enfermedad autoinmune activa (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal [enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa]).
9. Acromegalia
10. Antecedentes de malabsorción u otra disfunción metabólica clínicamente significativa.
11. Cualquier otra afección médica concomitante grave que pueda comprometer la seguridad o comprometer la capacidad de participar en el estudio.
12. Requiere medicación concomitante o suplemento dietético que está prohibido durante el estudio.
13. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
14. Uso actual, reciente (dentro de los 28 días posteriores a la inscripción) o planificado de cualquier producto en investigación fuera de este estudio.

15. Los siguientes alimentos o suplementos están prohibidos al menos 7 días antes del inicio y durante el tratamiento del estudio:

    1. Hierba de San Juan o hiperforina
    2. Jugo de uva
16. Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central (CSCR), oclusión de la vena retiniana (RVO) o degeneración macular neovascular.

17. Actualmente se sabe que tienen las siguientes condiciones:

    1. Glaucoma no controlado con presiones intraoculares > 21 mmHg
    2. Oclusión venosa retinal (OVR)
    3. retinopatía hipertensiva

18. Disfunción cardíaca clínicamente significativa, que incluye lo siguiente:

    1. Angina inestable actual
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual de clase 2 o superior de la New York Heart Association
    3. Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o QTcF > 450 ms al inicio del estudio o anomalías incorregibles en los electrolitos séricos (sodio, potasio, calcio, magnesio, fósforo).
    4. Hipertensión actual no controlada ≥ Grado 2 (los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con antihipertensivos a ≤ Grado 1 son elegibles).
    5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional (LLN) o por debajo del 50 %, lo que sea menor.

17. Radioterapia paliativa o cirugía mayor en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.