Studie av Neo-adjuvant bruk av Vemurafenib Plus Cobimetinib for BRAF-mutant melanom med palpable lymfeknutemetastaser

Inklusjonskriterier:

1. Naiv til behandling for lokalt avansert ikke-opererbar sykdom (stadium IIIB og C). Tidligere adjuvant terapi (inkludert immunterapi, f.eks. ipilimumab) er tillatt hvis det har gått før nodal tilbakefall og ≥ 3 måneder har gått fra siste dag med adjuvant terapi til start av studiebehandlingen.
2. Biopsipåviste ureseksjonerte melanompasienter med palpable regionale lymfeknutemetastaser, med AJCC stadium IIIB-C eller med tilbakevendende regional lymfadenopati som ikke er egnet eller ikke foretrukket for kirurgisk inngrep.
3. BRAF V600 mutasjonspositiv.
4. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1.
5. Målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
6. Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon innen 7 dager før første dose vemurafenib og cobimetinib.
7. Godta å alltid bruke en(e) effektiv form(er) for prevensjon fra og med underskriftsdatoen for informert samtykke til minst 6 måneder etter avsluttet studieterapi.
8. Negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før behandlingsstart kun hos kvinner i fertil alder.
9. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen.

Ekskluderingskriterier:

1. Kan ikke ha mottatt noen tidligere behandling for det aktuelle residiv eller nodalsykdom. Tidligere adjuvant immunterapi er tillatt dersom før nodal tilbakefall og ≥ 3 måneder har gått fra siste dag med adjuvant behandling til start av studiebehandling.
2. Anamnese med tidligere behandling med RAF eller MEK pathway inhibitor.
3. Aktiv malignitet (annet enn BRAF-mutert melanom) eller tidligere malignitet innen de siste 3 årene er ekskludert; bortsett fra pasienter med reseksjonert melanom, resekert basalcellekarsinom (BCC), resekert kutant plateepitelkarsinom (SCC), resekert melanom in situ, resekert karsinom in situ i livmorhalsen og resekert karsinom in situ i brystet.
4. Bevis på fjernmetastatisk sykdom.
5. Anamnese med klinisk signifikant leversykdom (inkludert cirrhose), nåværende alkoholmisbruk eller kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus.
6. Aktiv infeksjon eller kronisk infeksjon som krever kronisk undertrykkende antibiotika.
7. Gravid eller ammende ved påmelding.
8. Aktiv autoimmun sykdom (f.eks. systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt, inflammatorisk tarmsykdom [Crohns sykdom og ulcerøs kolitt]).
9. Akromegali
10. Anamnese med malabsorpsjon eller annen klinisk signifikant metabolsk dysfunksjon.
11. Enhver annen alvorlig samtidig medisinsk tilstand som ville kompromittere sikkerheten eller kompromittere evnen til å delta i studien.
12. Krever samtidig medisinering eller kosttilskudd som er forbudt under studien.
13. Uvilje eller manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.
14. Gjeldende, nylig (innen 28 dager etter påmelding) eller planlagt bruk av et hvilket som helst undersøkelsesprodukt utenfor denne studien.

15. Følgende matvarer eller kosttilskudd er forbudt minst 7 dager før oppstart av og under studiebehandling:

    1. Johannesurt eller hyperforin
    2. Grapefrukt juice
16. Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning / sentral serøs korioretinopati (CSCR), retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon.

17. Foreløpig er kjent for å ha følgende forhold:

    1. Ukontrollert glaukom med intraokulært trykk med > 21 mmHg
    2. Netthinnevenøs okklusjon (RVO)
    3. Hypertensiv retinopati

18. Klinisk signifikant hjertedysfunksjon, inkludert følgende:

    1. Nåværende ustabil angina
    2. Nåværende symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse 2 eller høyere
    3. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller QTcF > 450 msek ved baseline eller ukorrigerbare abnormiteter i serumelektrolytter (natrium, kalium, kalsium, magnesium, fosfor).
    4. Nåværende ukontrollert hypertensjon ≥grad 2 (pasienter med tidligere hypertensjon kontrollert med antihypertensiva til ≤ grad 1 er kvalifisert).
    5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell nedre normalgrense (LLN) eller under 50 %, avhengig av hva som er lavere.

17. Palliativ strålebehandling eller større kirurgi innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.