Исследование неоадъювантного применения вемурафениба плюс кобиметиниба при меланоме с мутацией BRAF с пальпируемыми метастазами в лимфатических узлах

Критерии включения:

1. Наивное лечение местно-распространенной нерезектабельной опухоли (стадия IIIB и C). Предварительная адъювантная терапия (включая иммунотерапию, например, ипилимумаб) разрешена, если до рецидива лимфатических узлов и прошло ≥ 3 месяцев с последнего дня адъювантной терапии до начала исследуемого лечения.
2. Пациенты с нерезецированной меланомой, подтвержденной биопсией, с пальпируемыми метастазами в регионарные лимфатические узлы, с AJCC стадии IIIB-C или с рецидивирующей регионарной лимфаденопатией, которые не подходят или не предпочтительны для хирургического вмешательства.
3. Мутация BRAF V600 положительная.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
6. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функции в течение 7 дней до первой дозы вемурафениба и кобиметиниба.
7. Согласитесь всегда использовать эффективную форму (формы) контрацепции, начиная с даты подписания информированного согласия и по крайней мере до 6 месяцев после завершения исследуемой терапии.
8. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала лечения только у женщин детородного возраста.
9. Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.

Критерий исключения:

1. Не может получать какую-либо предшествующую терапию по поводу текущего рецидива или узлового заболевания. Предыдущая адъювантная иммунотерапия разрешена, если до рецидива лимфатических узлов и прошло ≥ 3 месяцев с последнего дня адъювантной терапии до начала исследуемого лечения.
2. История предшествующего лечения ингибиторами пути RAF или MEK.
3. Активное злокачественное новообразование (кроме меланомы с мутацией BRAF) или предшествовавшее злокачественное новообразование в течение последних 3 лет исключаются; за исключением пациентов с резецированной меланомой, резецированной базальноклеточной карциномой (БКК), резецированной кожной плоскоклеточной карциномой (SCC), резецированной меланомой in situ, резецированной карциномой in situ шейки матки и резецированной карциномой in situ молочной железы.
4. Признаки отдаленного метастатического заболевания.
5. История клинически значимого заболевания печени (включая цирроз), текущее злоупотребление алкоголем или известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В или вирусом гепатита С.
6. Активная инфекция или хроническая инфекция, требующая хронического подавления антибиотиками.
7. Беременность или кормление грудью на момент регистрации.
8. Активное аутоиммунное заболевание (например, системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит, воспалительное заболевание кишечника [болезнь Крона и язвенный колит]).
9. Акромегалия
10. История мальабсорбции или другой клинически значимой метаболической дисфункции.
11. Любое другое серьезное сопутствующее заболевание, которое может поставить под угрозу безопасность или возможность участия в исследовании.
12. Требуется сопутствующее лекарство или пищевая добавка, которые запрещены во время исследования.
13. Нежелание или неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.
14. Текущее, недавнее (в течение 28 дней после регистрации) или планируемое использование любого исследуемого продукта вне данного исследования.

15. Следующие продукты или добавки запрещены как минимум за 7 дней до начала и во время исследуемого лечения:

    1. Зверобой или гиперфорин
    2. Грейпфрутовый сок
16. Наличие в анамнезе или доказательство патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки/центральной серозной хориоретинопатии (ЦСХР), окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.

17. В настоящее время известны следующие состояния:

    1. Неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением > 21 мм рт.ст.
    2. Венозная окклюзия сетчатки (RVO)
    3. Гипертоническая ретинопатия

18. Клинически значимая сердечная дисфункция, в том числе:

    1. Текущая нестабильная стенокардия
    2. Текущая симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса 2 или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    3. История врожденного синдрома удлиненного интервала QT или QTcF > 450 мс на исходном уровне или неустранимые нарушения электролитов сыворотки (натрий, калий, кальций, магний, фосфор).
    4. Текущая неконтролируемая гипертензия ≥2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными препаратами до ≤ степени 1).
    5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы (НГН) или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже.

17. Паллиативная лучевая терапия или обширная операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.