Studio sull'uso neo-adiuvante di Vemurafenib Plus Cobimetinib per melanoma mutante BRAF con metastasi linfonodali palpabili

Criterio di inclusione:

1. Naïve al trattamento per malattia non resecabile localmente avanzata (stadio IIIB e C). È consentita una precedente terapia adiuvante (compresa l'immunoterapia, ad esempio ipilimumab) se prima della recidiva linfonodale e sono trascorsi ≥ 3 mesi dall'ultimo giorno di terapia adiuvante all'inizio del trattamento in studio.
2. Pazienti con melanoma non resecato con prova bioptica con metastasi linfonodali regionali palpabili, che si presentano con AJCC stadio IIIB-C o con linfoadenopatia regionale ricorrente che non sono adatti o non preferiti per l'intervento chirurgico.
3. Mutazione BRAF V600 positiva.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1.
5. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
6. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica entro 7 giorni prima della prima dose di vemurafenib e cobimetinib.
7. Accetta di utilizzare sempre una o più forme efficaci di contraccezione a partire dalla data della firma del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio.
8. Test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento solo nelle donne in età fertile.
9. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Non può aver ricevuto alcuna terapia precedente per l'attuale recidiva o malattia linfonodale. È consentita una precedente immunoterapia adiuvante se prima della recidiva linfonodale e sono trascorsi ≥ 3 mesi dall'ultimo giorno di terapia adiuvante all'inizio del trattamento in studio.
2. Storia di precedente trattamento con inibitori della via RAF o MEK.
3. Sono esclusi tumori maligni attivi (diversi dal melanoma con mutazione BRAF) o un precedente tumore maligno negli ultimi 3 anni; ad eccezione dei pazienti con melanoma resecato, carcinoma basocellulare (BCC) resecato, carcinoma cutaneo a cellule squamose (SCC) resecato, melanoma resecato in situ, carcinoma resecato in situ della cervice e carcinoma resecato in situ della mammella.
4. Evidenza di malattia metastatica a distanza.
5. Storia di malattia epatica clinicamente significativa (compresa la cirrosi), attuale abuso di alcol o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
6. Infezione attiva o infezione cronica che richiede antibiotici soppressivi cronici.
7. Gravidanza o allattamento al momento dell'iscrizione.
8. Malattia autoimmune attiva (ad esempio, lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune, malattia infiammatoria intestinale [morbo di Crohn e colite ulcerosa]).
9. Acromegalia
10. Storia di malassorbimento o altra disfunzione metabolica clinicamente significativa.
11. Qualsiasi altra grave condizione medica concomitante che possa compromettere la sicurezza o compromettere la possibilità di partecipare allo studio.
12. Richiede un farmaco concomitante o un integratore alimentare vietato durante lo studio.
13. Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
14. Uso attuale, recente (entro 28 giorni dall'arruolamento) o pianificato di qualsiasi prodotto sperimentale al di fuori di questo studio.

15. I seguenti alimenti o integratori sono vietati almeno 7 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio:

    1. Erba di San Giovanni o iperforina
    2. Succo di pompelmo
16. Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale / corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare.

17. Attualmente sono noti per avere le seguenti condizioni:

    1. Glaucoma non controllato con pressioni intraoculari > 21 mmHg
    2. Occlusione venosa retinica (RVO)
    3. Retinopatia ipertensiva

18. Disfunzione cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

    1. Angina instabile attuale
    2. Attuale insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe 2 o superiore secondo la New York Heart Association
    3. Anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o QTcF > 450 msec al basale o anomalie non correggibili degli elettroliti sierici (sodio, potassio, calcio, magnesio, fosforo).
    4. Ipertensione attuale non controllata ≥ Grado 2 (sono ammissibili i pazienti con una storia di ipertensione controllata con antipertensivi fino a ≤ Grado 1).
    5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore istituzionale della norma (LLN) o inferiore al 50%, a seconda di quale sia inferiore.

17. Radioterapia palliativa o chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.