Estudo do uso neoadjuvante de vemurafenibe mais cobimetinibe para melanoma mutante BRAF com metástases linfonodais palpáveis

Critério de inclusão:

1. Naïve ao tratamento para doença irressecável localmente avançada (Estágio IIIB e C). A terapia adjuvante anterior (incluindo imunoterapia, por exemplo, ipilimumabe) é permitida se antes da recorrência nodal e ≥ 3 meses se passaram desde o último dia de terapia adjuvante até o início do tratamento do estudo.
2. Pacientes com melanoma não ressecado comprovado por biópsia com metástases linfonodais regionais palpáveis, apresentando AJCC estágio IIIB-C ou com linfadenopatia regional recorrente que não são adequados ou não são preferidos para intervenção cirúrgica.
3. Mutação BRAF V600 positiva.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
5. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
6. Função hematológica, renal e hepática adequada dentro de 7 dias antes da primeira dose de vemurafenibe e cobimetinibe.
7. Concorde em sempre usar uma forma(s) efetiva(s) de contracepção começando a partir da data de assinatura do consentimento informado até pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia do estudo.
8. Teste de gravidez sérico negativo nos 14 dias anteriores ao início do tratamento apenas em mulheres com potencial para engravidar.
9. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Não pode ter recebido nenhuma terapia anterior para a recorrência atual ou doença nodal. A imunoterapia adjuvante anterior é permitida se antes da recorrência nodal e ≥ 3 meses se passaram desde o último dia da terapia adjuvante até o início do tratamento do estudo.
2. História de tratamento anterior com inibidores da via RAF ou MEK.
3. Malignidade ativa (exceto melanoma com mutação BRAF) ou malignidade anterior nos últimos 3 anos são excluídos; exceto para pacientes com melanoma ressecado, carcinoma basocelular (CBC) ressecado, carcinoma espinocelular (CEC) cutâneo ressecado, melanoma ressecado in situ, carcinoma in situ ressecado do colo do útero e carcinoma in situ ressecado da mama.
4. Evidência de doença metastática distante.
5. História de doença hepática clinicamente significativa (incluindo cirrose), abuso atual de álcool ou infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.
6. Infecção ativa ou infecção crônica que requer antibióticos supressores crônicos.
7. Grávida ou amamentando no momento da inscrição.
8. Doença autoimune ativa (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune, doença inflamatória intestinal [doença de Crohn e colite ulcerativa]).
9. Acromegalia
10. História de má absorção ou outra disfunção metabólica clinicamente significativa.
11. Qualquer outra condição médica grave concomitante que comprometa a segurança ou a capacidade de participar do estudo.
12. Requer uma medicação concomitante ou suplemento dietético que é proibido durante o estudo.
13. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
14. Uso atual, recente (dentro de 28 dias após a inscrição) ou planejado de qualquer produto experimental fora deste estudo.

15. Os seguintes alimentos ou suplementos são proibidos pelo menos 7 dias antes do início e durante o tratamento do estudo:

    1. Erva de São João ou hiperforina
    2. Suco de toranja
16. História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerado um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina / coriorretinopatia serosa central (CSCR), oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular.

17. Atualmente são conhecidos por ter as seguintes condições:

    1. Glaucoma não controlado com pressões intra-oculares > 21 mmHg
    2. Oclusão venosa da retina (OVR)
    3. retinopatia hipertensiva

18. Disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

    1. Angina instável atual
    2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual de classe 2 ou superior da New York Heart Association
    3. História de síndrome do QT longo congênito ou QTcF > 450 ms no início do estudo ou anormalidades incorrigíveis nos eletrólitos séricos (sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo).
    4. Hipertensão não controlada atual ≥Grau 2 (pacientes com histórico de hipertensão controlada com anti-hipertensivos até ≤ Grau 1 são elegíveis).
    5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do limite inferior institucional do normal (LLN) ou abaixo de 50%, o que for menor.

17. Radioterapia paliativa ou cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.