Studie van neo-adjuvant gebruik van vemurafenib plus cobimetinib voor BRAF-gemuteerd melanoom met voelbare lymfekliermetastasen

Inclusiecriteria:

1. Niet eerder behandeld voor lokaal gevorderde inoperabele ziekte (stadium IIIB en C). Voorafgaande adjuvante therapie (waaronder immunotherapie, bijv. ipilimumab) is toegestaan ​​indien voorafgaand aan nodaal recidief en er ≥ 3 maanden zijn verstreken vanaf de laatste dag van adjuvante therapie tot het begin van de studiebehandeling.
2. Biopsie bewezen niet-gereseceerde melanoompatiënten met palpabele regionale lymfekliermetastasen, die zich presenteren met AJCC stadium IIIB-C of met recidiverende regionale lymfadenopathie die niet geschikt zijn of niet de voorkeur hebben voor chirurgische ingreep.
3. BRAF V600-mutatie positief.
4. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 of 1.
5. Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren (RECIST) 1.1
6. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis vemurafenib en cobimetinib.
7. Ga ermee akkoord om altijd een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken vanaf de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot ten minste 6 maanden na voltooiing van de studietherapie.
8. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling, alleen bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
9. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert.

Uitsluitingscriteria:

1. Kan geen eerdere therapie hebben gekregen voor het huidige recidief of de nodale ziekte. Eerdere adjuvante immunotherapie is toegestaan ​​indien voorafgaand aan nodaal recidief en ≥ 3 maanden zijn verstreken vanaf de laatste dag van adjuvante therapie tot het begin van de studiebehandeling.
2. Geschiedenis van eerdere behandeling met RAF- of MEK-pathway-remmers.
3. Actieve maligniteit (anders dan BRAF-gemuteerd melanoom) of een eerdere maligniteit in de afgelopen 3 jaar zijn uitgesloten; met uitzondering van patiënten met gereseceerd melanoom, gereseceerd basaalcelcarcinoom (BCC), gereseceerd huidplaveiselcelcarcinoom (SCC), gereseceerd melanoom in situ, gereseceerd carcinoom in situ van de cervix en gereseceerd carcinoom in situ van de borst.
4. Bewijs van metastatische ziekte op afstand.
5. Voorgeschiedenis van klinisch significante leverziekte (waaronder cirrose), huidig ​​alcoholmisbruik of bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus.
6. Actieve infectie of chronische infectie die chronisch onderdrukkende antibiotica vereist.
7. Zwanger of borstvoeding op het moment van inschrijving.
8. Actieve auto-immuunziekte (bijv. Systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis, inflammatoire darmziekte [ziekte van Crohn en colitis ulcerosa]).
9. Acromegalie
10. Geschiedenis van malabsorptie of andere klinisch significante metabole disfunctie.
11. Elke andere ernstige bijkomende medische aandoening die de veiligheid in gevaar zou kunnen brengen of de mogelijkheid om aan het onderzoek deel te nemen in gevaar zou kunnen brengen.
12. Vereist een gelijktijdig medicijn of voedingssupplement dat tijdens het onderzoek verboden is.
13. Het niet willen of kunnen volgen van studie- en vervolgprocedures.
14. Huidig, recent (binnen 28 dagen na inschrijving) of gepland gebruik van een onderzoeksproduct buiten dit onderzoek om.

15. De volgende voedingsmiddelen of supplementen zijn ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van en tijdens de studiebehandeling verboden:

    1. St. Janskruid of hyperforine
    2. Grapefruit SAP
16. Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating / centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie.

17. Momenteel is bekend dat ze de volgende aandoeningen hebben:

    1. Ongecontroleerd glaucoom met intra-oculaire druk van > 21 mmHg
    2. Retinale veneuze occlusie (RVO)
    3. Hypertensieve retinopathie

18. Klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder de volgende:

    1. Huidige onstabiele angina pectoris
    2. Huidig ​​symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse 2 of hoger
    3. Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of QTcF > 450 msec bij baseline of oncorrigeerbare afwijkingen in serumelektrolyten (natrium, kalium, calcium, magnesium, fosfor).
    4. Huidige ongecontroleerde hypertensie ≥Graad 2 (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die onder controle is gebracht met antihypertensiva tot ≤ Graad 1 komen in aanmerking).
    5. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal (LLN) of onder 50%, welke van de twee het laagst is.

17. Palliatieve radiotherapie of grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.