Studie zur neoadjuvanten Anwendung von Vemurafenib plus Cobimetinib bei Melanomen mit BRAF-Mutation und tastbaren Lymphknotenmetastasen

Einschlusskriterien:

1. Naiv gegenüber der Behandlung einer lokal fortgeschrittenen inoperablen Erkrankung (Stadium IIIB und C). Eine vorangegangene adjuvante Therapie (einschließlich Immuntherapie, z. B. Ipilimumab) ist zulässig, wenn vor einem nodalen Rezidiv und ≥ 3 Monate seit dem letzten Tag der adjuvanten Therapie bis zum Beginn der Studienbehandlung vergangen sind.
2. Durch Biopsie nachgewiesene nicht resezierte Melanompatienten mit tastbaren regionalen Lymphknotenmetastasen, die sich im AJCC-Stadium IIIB-C oder mit rezidivierender regionaler Lymphadenopathie vorstellen, die für einen chirurgischen Eingriff nicht geeignet oder nicht bevorzugt sind.
3. BRAF-V600-Mutation positiv.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1.
5. Bewertungskriterien für messbare Krankheit pro Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1
6. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Vemurafenib und Cobimetinib.
7. Stimmen Sie zu, immer eine oder mehrere wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie.
8. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung nur bei Frauen im gebärfähigen Alter.
9. Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.

Ausschlusskriterien:

1. Kann keine vorherige Therapie für das aktuelle Rezidiv oder die Lymphknotenerkrankung erhalten haben. Eine vorangegangene adjuvante Immuntherapie ist erlaubt, wenn vor einem nodalen Rezidiv und ≥ 3 Monate seit dem letzten Tag der adjuvanten Therapie bis zum Beginn der Studienbehandlung vergangen sind.
2. Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit RAF- oder MEK-Signalweg-Inhibitoren.
3. Aktive Malignität (außer BRAF-mutiertem Melanom) oder eine frühere Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre sind ausgeschlossen; mit Ausnahme von Patienten mit reseziertem Melanom, reseziertem Basalzellkarzinom (BCC), reseziertem kutanem Plattenepithelkarzinom (SCC), reseziertem Melanom in situ, reseziertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und reseziertem Carcinoma in situ der Brust.
4. Hinweise auf Fernmetastasen.
5. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte (einschließlich Zirrhose), aktueller Alkoholmissbrauch oder bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus oder dem Hepatitis-C-Virus.
6. Aktive Infektion oder chronische Infektion, die chronisch unterdrückende Antibiotika erfordert.
7. Zum Zeitpunkt der Anmeldung schwanger oder stillend.
8. Aktive Autoimmunerkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis, entzündliche Darmerkrankung [Morbus Crohn und Colitis ulcerosa]).
9. Akromegalie
10. Vorgeschichte von Malabsorption oder anderen klinisch signifikanten Stoffwechselstörungen.
11. Alle anderen schwerwiegenden Begleiterkrankungen, die die Sicherheit beeinträchtigen oder die Fähigkeit zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würden.
12. Erfordert eine während der Studie verbotene Begleitmedikation oder Nahrungsergänzung.
13. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
14. Aktuelle, kürzliche (innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung) oder geplante Verwendung eines Prüfprodukts außerhalb dieser Studie.

15. Die folgenden Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel sind mindestens 7 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung verboten:

    1. Johanniskraut oder Hyperforin
    2. Grapefruitsaft
16. Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung / zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird.

17. Derzeit sind folgende Erkrankungen bekannt:

    1. Unkontrollierter Glaukom mit Augeninnendruck > 21 mmHg
    2. Retinaler Venenverschluss (RVO)
    3. Hypertensive Retinopathie

18. Klinisch signifikante Herzfunktionsstörung, einschließlich der folgenden:

    1. Aktuelle instabile Angina
    2. Aktuelle symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 2 oder höher
    3. Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder QTcF > 450 ms zu Studienbeginn oder nicht korrigierbare Anomalien der Serumelektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Phosphor).
    4. Aktuelle unkontrollierte Hypertonie ≥ Grad 2 (Patienten mit einer Hypertonie in der Vorgeschichte, die mit Antihypertensiva bis ≤ Grad 1 kontrolliert wurde, sind geeignet).
    5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.

17. Palliative Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.