Undersøgelse af neo-adjuverende brug af Vemurafenib Plus Cobimetinib til BRAF-mutant melanom med palpable lymfeknudemetastaser

Inklusionskriterier:

1. Naiv til behandling for lokalt fremskreden uoperabel sygdom (stadium IIIB og C). Forudgående adjuverende terapi (inklusive immunterapi, f.eks. ipilimumab) er tilladt, hvis der er gået ≥ 3 måneder fra sidste dag af adjuverende behandling til start af undersøgelsesbehandling før nodal recidiv.
2. Biopsi-påviste ikke-resektionerede melanompatienter med palpable regionale lymfeknudemetastaser, der præsenterer AJCC stadium IIIB-C eller med tilbagevendende regional lymfadenopati, som ikke er egnede eller ikke foretrukne til kirurgisk indgreb.
3. BRAF V600 mutationspositiv.
4. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1.
5. Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, nyre- og leverfunktion inden for 7 dage før den første dosis vemurafenib og cobimetinib.
7. Accepter altid at bruge en eller flere effektive præventionsformer fra og med underskriftsdatoen for informeret samtykke indtil mindst 6 måneder efter afsluttet studieterapi.
8. Negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før behandlingsstart hos kvinder i den fødedygtige alder.
9. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.

Ekskluderingskriterier:

1. Kan ikke have modtaget nogen tidligere behandling for det aktuelle recidiv eller nodalsygdom. Tidligere adjuverende immunterapi er tilladt, hvis der er gået ≥ 3 måneder fra den sidste dag af adjuverende behandling til start af studiebehandlingen før nodal tilbagefald.
2. Anamnese med tidligere behandling med RAF eller MEK pathway inhibitor.
3. Aktiv malignitet (bortset fra BRAF-muteret melanom) eller en tidligere malignitet inden for de seneste 3 år er udelukket; bortset fra patienter med resekeret melanom, resekeret basalcellecarcinom (BCC), resekeret kutan pladecellecarcinom (SCC), resekeret melanom in situ, resekeret carcinom in situ i livmoderhalsen og resekeret carcinom in situ i brystet.
4. Bevis på fjernmetastatisk sygdom.
5. Anamnese med klinisk signifikant leversygdom (inklusive cirrose), aktuelt alkoholmisbrug eller kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus.
6. Aktiv infektion eller kronisk infektion, der kræver kronisk undertrykkende antibiotika.
7. Gravid eller ammende på tilmeldingstidspunktet.
8. Aktiv autoimmun sygdom (f.eks. systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis, inflammatorisk tarmsygdom [Crohns sygdom og colitis ulcerosa]).
9. Akromegali
10. Anamnese med malabsorption eller anden klinisk signifikant metabolisk dysfunktion.
11. Enhver anden alvorlig samtidig medicinsk tilstand, der ville kompromittere sikkerheden eller kompromittere evnen til at deltage i undersøgelsen.
12. Kræver samtidig medicin eller kosttilskud, som er forbudt under undersøgelsen.
13. Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
14. Aktuel, nylig (inden for 28 dage efter tilmelding) eller planlagt brug af ethvert forsøgsprodukt uden for denne undersøgelse.

15. Følgende fødevarer eller kosttilskud er forbudt mindst 7 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandling:

    1. perikon eller hyperforin
    2. Grapefrugtjuice
16. Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning/central serøs chorioretinopati (CSCR), retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration.

17. I øjeblikket er kendt for at have følgende tilstande:

    1. Ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk med > 21 mmHg
    2. Nethindevenøs okklusion (RVO)
    3. Hypertensiv retinopati

18. Klinisk signifikant hjertedysfunktion, herunder følgende:

    1. Aktuel ustabil angina
    2. Aktuel symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York Heart Association klasse 2 eller højere
    3. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller QTcF > 450 msek ved baseline eller ukorrigerbare abnormiteter i serumelektrolytter (natrium, kalium, calcium, magnesium, fosfor).
    4. Aktuel ukontrolleret hypertension ≥grad 2 (patienter med tidligere hypertension kontrolleret med antihypertensiva til ≤ grad 1 er berettigede).
    5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel nedre normalgrænse (LLN) eller under 50 %, alt efter hvad der er lavere.

17. Palliativ strålebehandling eller større operation inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.