Studie av Neo-adjuvant användning av Vemurafenib Plus Cobimetinib för BRAF-mutant melanom med palperbara lymfkörtelmetastaser

Inklusionskriterier:

1. Naiv till behandling för lokalt avancerad icke-opererbar sjukdom (stadium IIIB och C). Tidigare adjuvant behandling (inklusive immunterapi, t.ex. ipilimumab) är tillåten om före nodal recidiv och ≥ 3 månader har förflutit från den sista dagen av adjuvant behandling till start av studiebehandlingen.
2. Biopsibeprövade icke-resekerade melanompatienter med påtagliga regionala lymfkörtelmetastaser, med AJCC stadium IIIB-C eller med återkommande regional lymfadenopati som inte är lämpliga eller inte föredragna för kirurgisk ingrepp.
3. BRAF V600 mutationspositiv.
4. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på 0 eller 1.
5. Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
6. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion inom 7 dagar före den första dosen vemurafenib och cobimetinib.
7. Gå med på att alltid använda en eller flera effektiva former av preventivmedel från och med datumet för underskrift av informerat samtycke till minst 6 månader efter avslutad studieterapi.
8. Negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före behandlingsstart endast hos kvinnor i fertil ålder.
9. Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat.

Exklusions kriterier:

1. Kan inte ha fått någon tidigare terapi för det aktuella recidiv eller nodalsjukdom. Tidigare adjuvant immunterapi är tillåten om före nodal recidiv och ≥ 3 månader har förflutit från den sista dagen av adjuvant terapi till start av studiebehandlingen.
2. Historik om tidigare behandling med RAF- eller MEK-väghämmare.
3. Aktiv malignitet (annat än BRAF-muterat melanom) eller en tidigare malignitet under de senaste 3 åren är uteslutna; med undantag för patienter med resekerat melanom, resekerat basalcellscancer (BCC), resekerat kutant skivepitelcancer (SCC), resekerat melanom in situ, resekerat karcinom in situ i livmoderhalsen och resekerat karcinom in situ i bröstet.
4. Bevis på fjärrmetastaserande sjukdom.
5. Historik med kliniskt signifikant leversjukdom (inklusive cirros), pågående alkoholmissbruk eller känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus eller hepatit C-virus.
6. Aktiv infektion eller kronisk infektion som kräver kroniskt undertryckande antibiotika.
7. Gravid eller ammar vid tidpunkten för inskrivningen.
8. Aktiv autoimmun sjukdom (t.ex. systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit, inflammatorisk tarmsjukdom [Crohns sjukdom och ulcerös kolit]).
9. Akromegali
10. Anamnes med malabsorption eller annan kliniskt signifikant metabol dysfunktion.
11. Alla andra allvarliga samtidiga medicinska tillstånd som skulle äventyra säkerheten eller äventyra förmågan att delta i studien.
12. Kräver en samtidig medicinering eller kosttillskott som är förbjudet under studien.
13. Ovilja eller oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.
14. Aktuell, nyligen genomförd (inom 28 dagar efter registrering) eller planerad användning av någon undersökningsprodukt utanför denna studie.

15. Följande livsmedel eller kosttillskott är förbjudna minst 7 dagar före påbörjandet av och under studiebehandlingen:

    1. johannesört eller hyperforin
    2. Grapefruktjuice
16. Anamnes på eller tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning/central serös korioretinopati (CSCR), retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration.

17. För närvarande är kända för att ha följande tillstånd:

    1. Okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck med > 21 mmHg
    2. retinal venös ocklusion (RVO)
    3. Hypertensiv retinopati

18. Kliniskt signifikant hjärtdysfunktion, inklusive följande:

    1. Aktuell instabil angina
    2. Aktuell symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass 2 eller högre
    3. Historik med medfödd långt QT-syndrom eller QTcF > 450 msek vid baslinjen eller okorrigerbara avvikelser i serumelektrolyter (natrium, kalium, kalcium, magnesium, fosfor).
    4. Aktuell okontrollerad hypertoni ≥Grad 2 (patienter med en historia av hypertoni kontrollerad med antihypertensiva till ≤ Grad 1 är berättigade).
    5. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under institutionell nedre normalgräns (LLN) eller under 50 %, beroende på vilket som är lägst.

17. Palliativ strålbehandling eller större operation inom 14 dagar före första dos av studiebehandlingen.