Badanie neoadiuwantowego zastosowania wemurafenibu plus kobimetynibu w leczeniu czerniaka z mutacją BRAF z wyczuwalnymi przerzutami do węzłów chłonnych

Kryteria przyjęcia:

1. Wcześniej nieleczony miejscowo zaawansowana nieoperacyjna choroba (stadium IIIB i C). Wcześniejsza terapia uzupełniająca (w tym immunoterapia, np. ipilimumab) jest dozwolona, ​​jeśli przed nawrotem węzłowym i upłynęły ≥ 3 miesiące od ostatniego dnia terapii uzupełniającej do rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
2. Pacjenci z nieoperowanym czerniakiem potwierdzonym biopsją z wyczuwalnymi przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, w stadium IIIB-C według AJCC lub z nawracającymi regionalnymi węzłami chłonnymi, którzy nie kwalifikują się lub nie są preferowani do interwencji chirurgicznej.
3. Mutacja BRAF V600 dodatnia.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1.
5. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
6. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki wemurafenibu i kobimetynibu.
7. Zgodzić się zawsze stosować skuteczne formy antykoncepcji od daty podpisania świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badanej terapii.
8. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym.
9. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Nie mógł otrzymać żadnej wcześniejszej terapii z powodu obecnego nawrotu lub choroby węzłów chłonnych. Wcześniejsza immunoterapia uzupełniająca jest dozwolona, ​​jeśli przed nawrotem węzłowym i upłynęły ≥ 3 miesiące od ostatniego dnia leczenia uzupełniającego do rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
2. Historia wcześniejszego leczenia inhibitorami szlaku RAF lub MEK.
3. Aktywny nowotwór złośliwy (inny niż czerniak z mutacją BRAF) lub przebyty nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat są wykluczone; z wyjątkiem pacjentów z usuniętym czerniakiem, usuniętym rakiem podstawnokomórkowym (BCC), usuniętym rakiem płaskonabłonkowym skóry (SCC), usuniętym czerniakiem in situ, usuniętym rakiem in situ szyjki macicy i usuniętym rakiem in situ piersi.
4. Dowody na odległe przerzuty choroby.
5. Historia klinicznie istotnej choroby wątroby (w tym marskości), aktualne nadużywanie alkoholu lub znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
6. Aktywna infekcja lub przewlekła infekcja wymagająca przewlekłego tłumienia antybiotyków.
7. Ciąża lub karmienie piersią w momencie rejestracji.
8. Czynna choroba autoimmunologiczna (np. toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, choroba zapalna jelit [choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego]).
9. akromegalia
10. Historia złego wchłaniania lub innych istotnych klinicznie dysfunkcji metabolicznych.
11. Wszelkie inne poważne współistniejące schorzenia, które zagrażałyby bezpieczeństwu lub możliwości uczestniczenia w badaniu.
12. Wymaga jednoczesnego przyjmowania leków lub suplementów diety, które są zabronione podczas badania.
13. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
14. Bieżące, niedawne (w ciągu 28 dni od rejestracji) lub planowane użycie jakiegokolwiek badanego produktu poza tym badaniem.

15. Następujące produkty spożywcze lub suplementy są zabronione co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia w ramach badania:

    1. Ziele dziurawca lub hiperforyna
    2. Sok grejpfrutowy
16. Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki / centralnej surowiczej chorioretinopatii (CSCR), niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.

17. Obecnie znane są następujące warunki:

    1. Niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mmHg
    2. Okluzja żylna siatkówki (RVO)
    3. Retinopatia nadciśnieniowa

18. Klinicznie istotna dysfunkcja serca, w tym:

    1. Obecna niestabilna dławica piersiowa
    2. Obecna objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy 2 lub wyższej według New York Heart Association
    3. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub QTcF > 450 ms na początku badania lub nie dające się skorygować nieprawidłowości stężenia elektrolitów w surowicy (sód, potas, wapń, magnez, fosfor).
    4. Aktualne niekontrolowane nadciśnienie tętnicze stopnia ≥ 2. (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi w stopniu ≤ 1. kwalifikują się).
    5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (DGN) lub poniżej 50%, w zależności od tego, która wartość jest niższa.

17. Radioterapia paliatywna lub poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.