Optimisation du dosage du propofol pour les nouveau-nés (prématurés) nécessitant une intubation endotrachéale (NEOPROP2)

Justification : Le propofol, un agent anesthésique à action rapide, est actuellement utilisé sans licence dans les soins cliniques des nouveau-nés (prématurés) comme sédatif pour l'intubation endotrachéale. Les nouveau-nés reçoivent les mêmes doses de propofol par kg de poids corporel, indépendamment de leur stade de développement (âge gestationnel, âge postnatal), de la morbidité, de la co-médication, etc. Ceci est lié à un taux d'échec élevé des tentatives d'intubation et conduit à une hypotension chez environ 40 % des patients. La recherche sur le propofol chez les nouveau-nés figure sur la liste de recherche prioritaire sur les médicaments publiée récemment par l'Agence européenne des médicaments (EMA). Le métabolisme et l'élimination du propofol (PK : pharmacocinétique) ainsi que les effets du propofol (PD : pharmacodynamique) dépendent fortement du stade de développement et de la constitution génétique d'un patient. Cette étude est basée sur les hypothèses que les doses uniques de propofol actuellement utilisées pour les nouveau-nés peuvent être optimisées et que cela améliorera la qualité de la sédation et augmentera la sécurité des patients.

Objectif : Déterminer des directives de dosage de propofol efficaces et sûres en fonction de l'âge pour les nouveau-nés de différents groupes d'âge (à la fois en âge gestationnel et en âge postnatal). L'objectif secondaire est de déterminer une nouvelle PK/PD spécifique à l'âge (pharmacocinétique/pharmacodynamique), y compris un génotype spécifique du propofol (analyses pharmacogénétiques) qui permet de mieux prédire les effets et les effets secondaires du propofol.

Conception de l'étude : étude prospective d'optimisation et de validation de la dose à dose unique

Population étudiée : Nouveau-nés admis à l'unité de soins intensifs néonatals (âge gestationnel de 24 à 42 semaines, âge postnatal < 28 jours répartis en 8 groupes d'âge différents) nécessitant une intubation endotrachéale (semi-)élective.

Intervention (le cas échéant) : Dose de propofol adaptée. La dose initiale dépend des effets des patients précédemment inclus. La dose est augmentée en cas de sédation insuffisante. L'intubation n'est commencée qu'après que le niveau de sédation est adéquat (la titration avec du propofol supplémentaire est possible car le propofol agit très rapidement)

Principaux paramètres/critères d'évaluation de l'étude : le critère de jugement principal est la dose appropriée de propofol dans 8 groupes d'âge différents. Les doses de propofol optimisées doivent être associées à une sédation adéquate, à une bonne qualité des conditions d'intubation et à l'absence d'effets secondaires à court terme. Les critères d'évaluation secondaires comprennent une évaluation plus approfondie de la perfusion cérébrale, des niveaux de stress et des résultats à court et à long terme des patients inclus. L'incorporation des données PK et du génotype des patients est utilisée pour créer un modèle de prédiction pour les futurs patients qui comprend divers cofacteurs importants, liés aux effets et aux effets secondaires du propofol. Les réponses physiologiques et comportementales des nouveau-nés sont explorées plus en détail pour trouver le score de sédation néonatale le plus fiable et valider pour les intubations.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe :

Le propofol est utilisé comme norme de soins pour la sédation avant l'intubation chez les nouveau-nés. Le métabolisme des médicaments, les transporteurs de médicaments et les récepteurs de médicaments ne sont pas encore bien développés chez les nouveau-nés (prématurés). Par conséquent, la PK/PD dépend beaucoup du stade de développement du nouveau-né et change avec l'âge. Cette étude ne peut donc pas être réalisée dans un autre groupe de patients (par exemple des patients âgés ou des volontaires sains).

Les doses initiales de propofol utilisées au niveau international chez les nouveau-nés varient entre 1,0 et 2,5 mg/kg et sont répétées si nécessaire. L'étude actuelle débutera avec des doses de propofol de 1,0 mg/kg dans chaque groupe d'âge. Si la dose initiale de l'étude est insuffisante, le patient recevra des doses supplémentaires de propofol (1,0 mg/kg) jusqu'à ce qu'une sédation adéquate soit acquise. Aucun patient ne sera intubé avant d'avoir atteint une sédation adéquate. Ceci est possible car le propofol agit très rapidement (1 à 2 minutes).

Si la dose initiale s'avère insuffisante chez 5 patients par groupe, elle sera augmentée chez les patients suivants de ce groupe. L'effet d'une dose initiale de propofol est testé pour trouver les doses optimales de propofol pour les nouveau-nés à différents stades de développement. L'étude se poursuivra jusqu'à ce que la dose appropriée pour chaque tranche d'âge soit déterminée. Les doses appropriées sont réutilisées chez 5 autres patients par tranche d'âge pour valider les doses prédéterminées. La sécurité est surveillée de manière très intensive et si une hypotension survient, celle-ci est immédiatement traitée. Le patient bénéficiera de cette surveillance intensive de la sécurité, car les effets secondaires seront détectés plus tôt et pourront être traités plus efficacement.

Les patients inclus seront surveillés avec des techniques non invasives (enregistrement vidéo, échographie crânienne, aEEG, NIRS) en plus de la surveillance standard des paramètres physiologiques en soins intensifs.

Les échantillons de sang ne seront prélevés que sur les cathéters artériels à demeure ou lors des prélèvements sanguins de routine en raison des soins normaux des patients. Une quantité de 1,7 ml de sang (0,5 ml pour les analyses ADN, 2 fois 0,6 ml pour les analyses propofol PK) est prélevée si possible. Deux échantillons de salive pour analyses de cortisol seront prélevés.