Optymalizacja dawkowania propofolu u noworodków (wcześniaków) wymagających intubacji dotchawiczej (NEOPROP2)

Uzasadnienie: Propofol, szybko działający środek znieczulający, jest obecnie stosowany bez licencji w opiece klinicznej nad noworodkami (wcześniakami) jako środek uspokajający przy intubacji dotchawiczej. Noworodki otrzymują takie same dawki propofolu na kg masy ciała, niezależnie od stadium rozwoju (wiek ciążowy, wiek pourodzeniowy), chorobowości, jednoczesnego stosowania leków itp. Wiąże się to z dużą nieskutecznością prób intubacji i prowadzi do niedociśnienia u około 40 proc. pacjentów. Badania nad propofolem u noworodków znajdują się na niedawno opublikowanej liście priorytetowych badań nad lekami Europejskiej Agencji Leków (EMA). Metabolizm i eliminacja propofolu (PK: farmakokinetyka) oraz działanie propofolu (PD: farmakodynamika) w dużym stopniu zależą od etapu rozwoju i budowy genetycznej pacjenta. Niniejsze badanie opiera się na hipotezach, że obecnie stosowane jednorazowe dawki propofolu dla noworodków można zoptymalizować, co poprawi jakość sedacji i zwiększy bezpieczeństwo pacjentów.

Cel: Określenie skutecznych i bezpiecznych zaleceń dotyczących dawkowania propofolu w zależności od wieku u noworodków w różnych grupach wiekowych (zarówno w wieku ciążowym, jak i poporodowym). Celem drugorzędnym jest określenie nowego PK/PD (farmakokinetycznego/farmakodynamicznego) specyficznego dla wieku, w tym specyficznego genotypu propofolu (analizy farmakogenetyczne), co umożliwi znacznie lepsze przewidywanie efektów i skutków ubocznych propofolu.

Projekt badania: Prospektywne badanie z optymalizacją pojedynczej dawki i walidacją dawki

Populacja badana: Noworodki przyjęte na Oddział Intensywnej Terapii Noworodka (wiek ciążowy 24–42 tygodnie, wiek pourodzeniowy < 28 dni, podzielone na 8 różnych grup wiekowych), które wymagają (pół)planowej intubacji dotchawiczej.

Interwencja (jeśli dotyczy): Dostosowana dawka propofolu. Dawka początkowa zależy od efektów u wcześniej włączonych pacjentów. Dawkę zwiększa się w przypadku niewystarczającej sedacji. Intubację rozpoczyna się dopiero po osiągnięciu odpowiedniego poziomu sedacji (możliwe jest miareczkowanie dodatkową porcją propofolu, ponieważ propofol działa bardzo szybko)

Główne parametry badania/punkty końcowe: Pierwszorzędowym wynikiem jest odpowiednia dawka propofolu w 8 różnych grupach wiekowych. Zoptymalizowane dawki propofolu muszą wiązać się z odpowiednią sedacją, dobrą jakością warunków intubacji i brakiem krótkoterminowych skutków ubocznych. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują dalszą ocenę perfuzji mózgowej, poziomu stresu oraz krótko- i długoterminowego wyniku włączonych pacjentów. Włączenie danych farmakokinetycznych i genotypu pacjentów jest wykorzystywane do stworzenia modelu prognozowania dla przyszłych pacjentów, który obejmuje różne ważne kofaktory związane z efektami i skutkami ubocznymi propofolu. Fizjologiczne i behawioralne reakcje noworodków są dalej badane w celu znalezienia najbardziej wiarygodnego i zweryfikowanego wyniku sedacji noworodków do intubacji.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

Propofol jest stosowany jako standard postępowania w sedacji przed intubacją noworodków. Metabolizm leków, transportery leków i receptory leków nie są jeszcze dobrze rozwinięte u (wcześniaków) noworodków. Dlatego PK/PD jest w dużym stopniu zależne od stadium rozwojowego noworodka i chociaż zmienia się wraz z wiekiem. Dlatego badania tego nie można przeprowadzić w innej grupie pacjentów (na przykład u starszych pacjentów lub zdrowych ochotników).

Stosowane na całym świecie dawki początkowe propofolu u noworodków wahają się od 1,0 do 2,5 mg/kg mc. iw razie potrzeby należy je powtórzyć. Obecne badanie rozpocznie się od dawek propofolu 1,0 mg/kg w każdej grupie wiekowej. Jeśli dawka początkowa badania jest niewystarczająca, pacjent otrzyma dodatkowe dawki propofolu (1,0 mg/kg mc.) do czasu uzyskania odpowiedniej sedacji. Żaden pacjent nie zostanie zaintubowany przed osiągnięciem odpowiedniej sedacji. Jest to możliwe dzięki bardzo szybkiemu działaniu propofolu (1-2 minuty).

Jeśli dawka początkowa okaże się niewystarczająca u 5 pacjentów z grupy, zostanie ona zwiększona u kolejnych pacjentów z tej grupy. Wpływ początkowej dawki propofolu jest testowany w celu znalezienia optymalnych dawek propofolu dla noworodków w różnych stadiach rozwojowych. Badanie będzie kontynuowane do czasu ustalenia odpowiedniej dawki dla każdej grupy wiekowej. Odpowiednie dawki są ponownie stosowane u kolejnych 5 pacjentów z każdej grupy wiekowej w celu walidacji ustalonych wcześniej dawek. Bezpieczeństwo jest monitorowane bardzo intensywnie, a jeśli wystąpi niedociśnienie, jest ono natychmiast leczone. Pacjent odniesie korzyści z tego intensywnego monitorowania bezpieczeństwa, ponieważ skutki uboczne zostaną wykryte wcześniej i mogą być skuteczniej leczone.

Włączeni pacjenci będą monitorowani technikami nieinwazyjnymi (nagrywanie wideo, USG czaszki, aEEG, NIRS) obok standardowego monitorowania parametrów fizjologicznych w intensywnej terapii.

Próbki krwi będą pobierane wyłącznie z założonych na stałe linii tętniczych lub podczas rutynowego pobierania krwi ze względu na normalną opiekę nad pacjentem. W miarę możliwości pobiera się 1,7 ml krwi (0,5 ml do analizy DNA, 2 razy 0,6 ml do analizy PK propofolu). Zostaną pobrane dwie próbki śliny do analizy kortyzolu.