Optimierung der Propofol-Dosierung für (Früh-) Neugeborene, die eine endotracheale Intubation benötigen (NEOPROP2)

Begründung: Propofol, ein schnell wirkendes Anästhetikum, wird derzeit ohne Zulassung in der klinischen Versorgung von (Früh-) Neugeborenen als Sedativum zur endotrachealen Intubation eingesetzt. Neugeborene erhalten die gleichen Propofol-Dosen pro kg Körpergewicht, unabhängig von ihrem Entwicklungsstadium (Gestationsalter, postnatales Alter), Morbidität, Begleitmedikation etc. Dies hängt mit einer hohen Misserfolgsrate von Intubationsversuchen zusammen und führt bei etwa 40 Prozent der Patienten zu einer Hypotonie. Die Propofol-Forschung bei Neugeborenen steht auf der kürzlich veröffentlichten Prioritätsliste für Arzneimittelforschung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA). Propofol-Stoffwechsel und -Elimination (PK: Pharmakokinetik) sowie Propofol-Wirkungen (PD: Pharmakodynamik) hängen stark vom Entwicklungsstadium und der genetischen Ausstattung eines Patienten ab. Diese Studie basiert auf den Hypothesen, dass derzeit verwendete Einzeldosen von Propofol für Neugeborene optimiert werden können und dass dies die Qualität der Sedierung verbessern und die Sicherheit der Patienten erhöhen wird.

Ziel: Bestimmung wirksamer und sicherer altersspezifischer Propofol-Dosierungsrichtlinien für Neugeborene verschiedener Altersgruppen (sowohl Gestationsalter als auch postnatales Alter). Sekundäres Ziel ist die Bestimmung einer neuen altersspezifischen PK/PD (pharmakokinetisch/pharmakodynamisch), einschließlich eines spezifischen Propofol-Genotyps (pharmakogenetische Analysen), die eine viel bessere Vorhersage der Wirkungen und Nebenwirkungen von Propofol ermöglicht.

Studiendesign: Prospektive Einzeldosis-Optimierungs- und Dosisvalidierungsstudie

Studienpopulation: Auf der Neugeborenen-Intensivstation aufgenommene Neugeborene (Gestationsalter 24–42 Wochen, postnatales Alter < 28 Tage, aufgeteilt in 8 verschiedene Altersgruppen), die eine (semi-)elektive endotracheale Intubation benötigen.

Intervention (falls zutreffend): Angepasste Propofol-Dosis. Die Anfangsdosis hängt von den Wirkungen zuvor eingeschlossener Patienten ab. Bei unzureichender Sedierung wird die Dosis erhöht. Mit der Intubation wird erst begonnen, wenn die Sedierung ausreichend ist (eine Titration mit zusätzlichem Propofol ist möglich, da Propofol sehr schnell wirkt).

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Primärer Endpunkt ist die angemessene Propofol-Dosis in 8 verschiedenen Altersgruppen. Optimierte Propofol-Dosen müssen mit einer angemessenen Sedierung, guten Intubationsbedingungen und ohne kurzfristige Nebenwirkungen einhergehen. Sekundäre Endpunkte umfassen eine weitere Bewertung der zerebralen Durchblutung, des Stressniveaus und des kurz- und langfristigen Ergebnisses der eingeschlossenen Patienten. Die Einbeziehung von PK-Daten und Genotypen von Patienten wird verwendet, um ein Vorhersagemodell für zukünftige Patienten zu erstellen, das verschiedene wichtige Cofaktoren im Zusammenhang mit Wirkungen und Nebenwirkungen von Propofol enthält. Physiologische und Verhaltensreaktionen der Neugeborenen werden weiter untersucht, um den zuverlässigsten und validiertesten Sedierungswert für Neugeborene für Intubationen zu finden.

Art und Umfang der Belastungen und Risiken der Teilhabe-, Leistungs- und Gruppenbindung:

Propofol wird als Behandlungsstandard zur Sedierung vor der Intubation bei Neugeborenen verwendet. Arzneimittelstoffwechsel, Arzneimitteltransporter und Arzneimittelrezeptoren sind bei (Früh-)Neugeborenen noch nicht weit entwickelt. Daher ist die PK/PD sehr stark vom Entwicklungsstadium des Neugeborenen abhängig und verändert sich mit zunehmendem Alter. Diese Studie kann daher nicht an einer anderen Patientengruppe (z. B. älteren Patienten oder gesunden Probanden) durchgeführt werden.

International übliche Propofol-Anfangsdosen bei Neugeborenen variieren zwischen 1,0 bis 2,5 mg/kg und werden bei Bedarf wiederholt. Die aktuelle Studie wird mit Propofol-Dosen von 1,0 mg/kg in jeder Altersgruppe beginnen. Wenn die Anfangsdosis der Studie nicht ausreicht, erhält der Patient zusätzliche Propofol-Dosen (1,0 mg/kg), bis eine angemessene Sedierung erreicht ist. Kein Patient wird intubiert, bevor eine ausreichende Sedierung erreicht ist. Dies ist möglich, weil Propofol sehr schnell wirkt (1-2 Minuten).

Wenn sich die Anfangsdosis bei 5 Patienten pro Gruppe als unzureichend erweist, wird sie bei den folgenden Patienten dieser Gruppe erhöht. Die Wirkung einer anfänglichen Propofol-Dosis wird getestet, um die optimale Propofol-Dosierung für Neugeborene in verschiedenen Entwicklungsstadien zu finden. Die Studie wird fortgesetzt, bis die geeignete Dosis für jede Altersgruppe bestimmt ist. Die geeigneten Dosen werden bei weiteren 5 Patienten pro Altersgruppe erneut verwendet, um die vorbestimmten Dosen zu validieren. Die Sicherheit wird sehr intensiv überwacht und eine eventuell auftretende Hypotonie sofort behandelt. Der Patient profitiert von dieser intensiven Sicherheitsüberwachung, da Nebenwirkungen früher erkannt und effektiver behandelt werden können.

Eingeschlossene Patienten werden neben der standardmäßigen intensivmedizinischen Überwachung physiologischer Parameter mit nicht-invasiven Techniken (Videoaufzeichnung, kranialer Ultraschall, aEEG, NIRS) überwacht.

Blutproben werden aufgrund der normalen Patientenversorgung nur aus arteriellen Verweilleitungen oder während routinemäßiger Blutentnahmen entnommen. Wenn möglich, wird eine Menge von 1,7 ml Blut (0,5 ml für DNA-Analysen, 2 mal 0,6 ml für Propofol-PK-Analysen) entnommen. Es werden zwei Speichelproben für Cortisolanalysen entnommen.