Optimering av propofoldosering för (prematura) nyfödda spädbarn som behöver endotrakeal intubation (NEOPROP2)

Motivering: Propofol, ett snabbt verkande anestesimedel, används för närvarande olicensierat i den kliniska vården av (prematura) nyfödda som lugnande medel för endotrakeal intubation. Nyfödda får samma propofoldoser per kg kroppsvikt, oberoende av deras utvecklingsstadium (gestationsålder, postnatal ålder), sjuklighet, samtidig medicinering, etc. Detta är relaterat till en hög misslyckandefrekvens av intubationsförsök och leder till hypotoni hos cirka 40 procent av patienterna. Propofolforskning hos nyfödda spädbarn finns med på den nyligen publicerade listan över prioriterade läkemedelsforskning från European Medicines Agency (EMA). Propofolmetabolism och eliminering (PK: farmakokinetik) såväl som propofoleffekter (PD: farmakodynamik) beror i hög grad på utvecklingsstadiet och på patientens genetiska sammansättning. Denna studie är baserad på hypoteserna att för närvarande använda engångsdoser av propofol för nyfödda spädbarn kan optimeras och att detta kommer att förbättra kvaliteten på sedering och öka säkerheten för patienterna.

Mål: Att fastställa effektiva och säkra åldersspecifika doseringsriktlinjer för propofol för nyfödda i olika åldersgrupper (både graviditetsålder och postnatal ålder). Sekundärt mål är att fastställa en ny åldersspecifik PK/PD (farmakokinetisk/farmakodynamisk), inklusive en specifik propofolgenotyp (farmakogenetiska analyser) som möjliggör mycket bättre förutsägelse av effekter och biverkningar av propofol.

Studiedesign: Prospektiv endosoptimerings- och dosvalideringsstudie

Studiepopulation: Nyfödda inlagda på neonatal intensivvårdsavdelning (gestational ålder 24 - 42 veckor, postnatal ålder < 28 dagar uppdelat i 8 olika åldersgrupper) som behöver (semi-)elektiv endotrakeal intubation.

Intervention (om tillämpligt): Anpassad propofoldos. Startdosen är beroende av effekterna av tidigare inkluderade patienter. Dosen ökas vid otillräcklig sedering. Intubation påbörjas först efter att sederingsnivån är tillräcklig (titrering med ytterligare propofol är möjlig eftersom propofol är mycket snabbverkande)

Huvudstudieparametrar/endpoints: Primärt utfall är lämplig dos av propofol i 8 olika åldersgrupper. Optimerade propofoldoser måste relateras till adekvat sedering, god kvalitet på intubationsförhållandena och inga kortsiktiga biverkningar. Sekundära effektmått inkluderar ytterligare utvärdering av cerebral perfusion, stressnivåer och kort- och långtidsresultat för de inkluderade patienterna. Inkorporeringen av PK-data och genotyp av patienter används för att göra en prediktionsmodell för framtida patienter som inkluderar olika viktiga kofaktorer, relaterade till effekter och biverkningar av propofol. Fysiologiska och beteendemässiga svar hos de nyfödda undersöks ytterligare för att hitta den mest tillförlitliga och validera neonatala sederingspoängen för intubationer.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna som är förknippade med deltagande, nytta och gruppanknytning:

Propofol används som standardvård för sedering före intubation hos nyfödda spädbarn. Läkemedelsmetabolism, läkemedelstransportörer och läkemedelsreceptorer är ännu inte väl utvecklade hos (för tidigt födda) nyfödda barn. Därför är PK/PD mycket beroende av det nyfödda barnets utvecklingsstadium och även om det förändras med åldern. Denna studie kan därför inte göras i en annan patientgrupp (till exempel äldre patienter eller friska frivilliga).

Internationellt använda startdoser av propofol till nyfödda varierar mellan 1,0 till 2,5 mg/kg och upprepas vid behov. Den aktuella studien kommer att börja med propofoldoser på 1,0 mg/kg i varje åldersgrupp. Om studiens startdos är otillräcklig kommer patienten att få ytterligare propofoldoser (1,0 mg/kg) tills adekvat sedering uppnås. Ingen patient kommer att intuberas innan adekvat sedering uppnåtts. Detta är möjligt eftersom propofol är mycket snabbverkande (1-2 minuter).

Om startdosen visar sig vara otillräcklig hos 5 patienter per grupp kommer den att ökas hos följande patienter i den gruppen. Effekten av en initial propofoldos testas för att hitta de optimala propofoldoserna för nyfödda i olika utvecklingsstadier. Studien kommer att fortsätta tills lämplig dos för varje åldersgrupp har bestämts. De lämpliga doserna återanvänds till ytterligare 5 patienter per åldersgrupp för att validera de förutbestämda doserna. Säkerheten övervakas mycket intensivt och om hypotoni uppstår behandlas detta omedelbart. Patienten kommer att dra nytta av denna intensiva säkerhetsövervakning, eftersom biverkningar kommer att upptäckas tidigare och kan behandlas mer effektivt.

Inkluderade patienter kommer att övervakas med icke-invasiva tekniker (videofilmning, kraniell ultraljud, aEEG, NIRS) bredvid den vanliga intensivvårdsövervakningen av fysiologiska parametrar.

Blodprover kommer endast att tas från innevarande artärlinjer eller under rutinmässig blodprovtagning på grund av normal patientvård. En mängd på 1,7 ml blod (0,5 ml för DNA-analyser, 2 gånger 0,6 ml för propofol PK-analyser) tas om möjligt. Två salivprover för kortisolanalyser kommer att samlas in.