Optimalizace dávkování propofolu pro (předčasně narozené) novorozence, kteří potřebují endotracheální intubaci (NEOPROP2)

Odůvodnění: Propofol, rychle působící anestetikum, se v současnosti nelicencovaně používá v klinické péči o (předčasně narozené) novorozence jako sedativum pro endotracheální intubaci. Novorozenci dostávají stejné dávky propofolu na kg tělesné hmotnosti, nezávisle na jejich vývojovém stádiu (gestační věk, postnatální věk), morbiditě, souběžné medikaci atd. To souvisí s vysokou mírou neúspěšnosti pokusů o intubaci a vede k hypotenzi u přibližně 40 procent pacientů. Výzkum propofolu u novorozenců je na nedávno zveřejněném seznamu prioritních výzkumů léčiv Evropské lékové agentury (EMA). Metabolismus a eliminace propofolu (PK: farmakokinetika), stejně jako účinky propofolu (PD: farmakodynamika) velmi závisí na stadiu vývoje a na genetické výbavě pacienta. Tato studie je založena na hypotéze, že v současnosti používané jednotlivé dávky propofolu pro novorozence lze optimalizovat a že to zlepší kvalitu sedace a zvýší bezpečnost pacientů.

Cíl: Stanovit účinné a bezpečné věkově specifické pokyny pro dávkování propofolu pro novorozence různých věkových skupin (jak gestační, tak postnatální věk). Sekundárním cílem je stanovení nové věkově specifické PK/PD (farmakokinetické/farmakodynamické), včetně specifického genotypu propofolu (farmakogenetické analýzy), který umožňuje mnohem lepší predikci účinků a vedlejších účinků propofolu.

Design studie: Prospektivní studie optimalizace jedné dávky a validace dávky

Studovaná populace: Novorozenci přijatí na jednotku intenzivní péče pro novorozence (gestační věk 24 - 42 týdnů, postnatální věk < 28 dní rozděleni do 8 různých věkových skupin), kteří potřebují (polo)elektivní endotracheální intubaci.

Intervence (pokud existuje): Upravená dávka propofolu. Počáteční dávka závisí na účincích dříve zařazených pacientů. Při nedostatečné sedaci se dávka zvyšuje. Intubace je zahájena až po dosažení dostatečné úrovně sedace (titrace dalším propofolem je možná, protože propofol působí velmi rychle)

Hlavní parametry studie/koncové body: Primárním výsledkem je vhodná dávka propofolu v 8 různých věkových skupinách. Optimalizované dávky propofolu musí souviset s adekvátní sedací, dobrou kvalitou podmínek intubace a bez krátkodobých vedlejších účinků. Sekundární cílové parametry zahrnují další hodnocení mozkové perfuze, úrovně stresu a krátkodobé a dlouhodobé výsledky zahrnutých pacientů. Začlenění PK dat a genotypu pacientů se používá k vytvoření predikčního modelu pro budoucí pacienty, který zahrnuje různé důležité kofaktory související s účinky a vedlejšími účinky propofolu. Fyziologické a behaviorální reakce novorozenců jsou dále zkoumány, aby se našlo nejspolehlivější a validovalo skóre novorozenecké sedace pro intubace.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině:

Propofol se používá jako standardní péče pro sedaci před intubací u novorozenců. Lékový metabolismus, lékové transportéry a lékové receptory ještě nejsou u (předčasně narozených) novorozenců dobře vyvinuty. PK/PD je proto velmi závislá na vývojové fázi novorozence a mění se s věkem. Tuto studii proto nelze provést u jiné skupiny pacientů (například u starších pacientů nebo zdravých dobrovolníků).

Mezinárodně používané počáteční dávky propofolu u novorozenců se pohybují mezi 1,0 až 2,5 mg/kg a v případě potřeby se opakují. Současná studie začne s dávkami propofolu 1,0 mg/kg v každé věkové skupině. Pokud je počáteční dávka studie nedostatečná, pacient bude dostávat další dávky propofolu (1,0 mg/kg), dokud není dosaženo adekvátní sedace. Žádný pacient nebude intubován, dokud nebude dosaženo dostatečné sedace. To je možné, protože propofol působí velmi rychle (1-2 minuty).

Pokud se počáteční dávka ukáže jako nedostatečná u 5 pacientů na skupinu, bude zvýšena u následujících pacientů z této skupiny. Testuje se účinek počáteční dávky propofolu za účelem nalezení optimálních dávek propofolu pro novorozence v různých vývojových stádiích. Studie bude pokračovat, dokud nebude určena vhodná dávka pro každou věkovou skupinu. Vhodné dávky se znovu použijí u dalších 5 pacientů na věkovou skupinu k ověření předem stanovených dávek. Bezpečnost je velmi intenzivně sledována a v případě hypotenze je okamžitě léčena. Z tohoto intenzivního monitorování bezpečnosti bude mít prospěch pacient, protože nežádoucí účinky budou odhaleny dříve a mohou být účinněji léčeny.

Zařazení pacienti budou vedle standardní intenzivní péče monitorováni fyziologických parametrů sledováni neinvazivními technikami (videonahrávka, kraniální ultrazvuk, aEEG, NIRS).

Vzorky krve budou odebírány pouze ze zavedených arteriálních linií nebo během rutinního odběru krve z důvodu běžné péče o pacienty. Pokud je to možné, odebírá se množství 1,7 ml krve (0,5 ml pro analýzy DNA, 2krát 0,6 ml pro analýzy PK propofolu). Budou odebrány dva vzorky slin pro analýzu kortizolu.