Optimización de la dosificación de propofol para recién nacidos (prematuros) que necesitan intubación endotraqueal (NEOPROP2)

Justificación: el propofol, un agente anestésico de acción rápida, se utiliza actualmente sin autorización en la atención clínica de los recién nacidos (prematuros) como sedante para la intubación endotraqueal. Los recién nacidos reciben las mismas dosis de propofol por kg de peso corporal, independientemente de su etapa de desarrollo (edad gestacional, edad posnatal), morbilidad, comedicación, etc. Esto está relacionado con una alta tasa de fracaso de los intentos de intubación y provoca hipotensión en alrededor del 40 por ciento de los pacientes. La investigación de propofol en recién nacidos se encuentra en la lista de investigación de medicamentos prioritarios publicada recientemente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). El metabolismo y la eliminación del propofol (PK: farmacocinética), así como los efectos del propofol (PD: farmacodinámica), dependen en gran medida de la etapa de desarrollo y de la composición genética de un paciente. Este estudio se basa en las hipótesis de que las dosis únicas de propofol utilizadas actualmente para recién nacidos pueden optimizarse y que esto mejorará la calidad de la sedación y aumentará la seguridad de los pacientes.

Objetivo: determinar las pautas de dosificación de propofol efectivas y seguras específicas para la edad de los recién nacidos de diferentes grupos de edad (tanto la edad gestacional como la edad posnatal). El objetivo secundario es determinar una PK/PD (farmacocinética/farmacodinámica) específica de la nueva era, incluido un genotipo de propofol específico (análisis farmacogenéticos) que permita una predicción mucho mejor de los efectos y efectos secundarios del propofol.

Diseño del estudio: estudio prospectivo de optimización de dosis única y validación de dosis

Población de estudio: Recién nacidos ingresados ​​en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (edad gestacional 24 - 42 semanas, edad posnatal < 28 días divididos en 8 grupos de edad diferentes) que necesitan intubación endotraqueal (semi-)electiva.

Intervención (si procede): Dosis de propofol adaptada. La dosis inicial depende de los efectos de los pacientes previamente incluidos. La dosis se aumenta en caso de sedación insuficiente. La intubación se inicia solo después de que el nivel de sedación sea adecuado (es posible la titulación con propofol adicional porque el propofol es de acción muy rápida)

Principales parámetros/puntos finales del estudio: El resultado primario es la dosis adecuada de propofol en 8 grupos de edad diferentes. Las dosis optimizadas de propofol deben estar relacionadas con una sedación adecuada, buena calidad de las condiciones de intubación y ausencia de efectos secundarios a corto plazo. Los criterios de valoración secundarios incluyen una evaluación adicional de la perfusión cerebral, los niveles de estrés y el resultado a corto y largo plazo de los pacientes incluidos. La incorporación de los datos farmacocinéticos y el genotipo de los pacientes se usa para hacer un modelo de predicción para futuros pacientes que incluye varios cofactores importantes, relacionados con los efectos y efectos secundarios del propofol. Las respuestas fisiológicas y conductuales de los recién nacidos se exploran más a fondo para encontrar la puntuación de sedación neonatal más fiable y validada para las intubaciones.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo:

El propofol se utiliza como tratamiento estándar para la sedación antes de la intubación en recién nacidos. El metabolismo de los fármacos, los transportadores de fármacos y los receptores de fármacos aún no están bien desarrollados en los recién nacidos (prematuros). Por lo tanto, PK/PD depende en gran medida de la etapa de desarrollo del recién nacido y aunque cambia con la edad. Por lo tanto, este estudio no se puede realizar en otro grupo de pacientes (por ejemplo, pacientes mayores o voluntarios sanos).

Las dosis iniciales de propofol utilizadas internacionalmente en recién nacidos varían entre 1,0 y 2,5 mg/kg y se repiten si es necesario. El estudio actual comenzará con dosis de propofol de 1,0 mg/kg en cada grupo de edad. Si la dosis de inicio del estudio es insuficiente, el paciente recibirá dosis adicionales de propofol (1,0 mg/kg) hasta lograr una sedación adecuada. Ningún paciente será intubado antes de alcanzar la sedación adecuada. Esto es posible porque el propofol es de acción muy rápida (1-2 minutos).

Si la dosis inicial resulta ser insuficiente en 5 pacientes por grupo, se incrementará en los siguientes pacientes de ese grupo. El efecto de una dosis inicial de propofol se prueba para encontrar las dosis óptimas de propofol para recién nacidos en diferentes etapas de desarrollo. El estudio continuará hasta que se determine la dosis adecuada para cada grupo de edad. Las dosis adecuadas se reutilizan en otros 5 pacientes por grupo de edad para validar las dosis predeterminadas. La seguridad se supervisa muy intensamente y, si se produce hipotensión, se trata de inmediato. El paciente se beneficiará de este control de seguridad intensivo, ya que los efectos secundarios se detectarán antes y se podrán tratar con mayor eficacia.

Los pacientes incluidos serán monitorizados con técnicas no invasivas (grabación en vídeo, ecografía craneal, aEEG, NIRS) junto a la monitorización estándar de parámetros fisiológicos en cuidados intensivos.

Las muestras de sangre solo se recolectarán de líneas arteriales permanentes o durante el muestreo de sangre de rutina debido a la atención normal de los pacientes. Si es posible, se toma una cantidad de 1,7 ml de sangre (0,5 ml para análisis de ADN, 2 veces 0,6 ml para análisis de farmacocinética de propofol). Se recogerán dos muestras de saliva para análisis de cortisol.