Optimering af propofol-dosering til (premature) nyfødte spædbørn, der har brug for endotracheal intubation (NEOPROP2)

Begrundelse: Propofol, et hurtigt virkende anæstesimiddel, bruges i øjeblikket uden licens i den kliniske pleje af (premature) nyfødte som beroligende middel til endotracheal intubation. Nyfødte får de samme propofoldoser pr. kg kropsvægt, uafhængigt af deres udviklingstrin (gestational alder, postnatal alder), sygelighed, samtidig medicin osv. Dette er relateret til en høj fejlrate af intubationsforsøg og fører til hypotension hos omkring 40 procent af patienterne. Propofol-forskning i nyfødte spædbørn er på den nyligt offentliggjorte liste over prioriterede lægemidler fra Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA). Propofol metabolisme og elimination (PK: farmakokinetik) samt propofol-effekter (PD: farmakodynamik) afhænger i høj grad af udviklingsstadiet og af en patients genetiske sammensætning. Denne undersøgelse er baseret på hypoteserne om, at aktuelt anvendte enkeltdoser af propofol til nyfødte spædbørn kan optimeres, og at dette vil forbedre kvaliteten af ​​sedation og øge patienternes sikkerhed.

Formål: At bestemme effektive og sikre aldersspecifikke doseringsretningslinjer for propofol til nyfødte i forskellige aldersgrupper (både gestationsalder og postnatal alder). Sekundært mål er at bestemme en ny aldersspecifik PK/PD (farmakokinetisk/farmakodynamisk), herunder en specifik propofol-genotype (farmakogenetiske analyser), der muliggør meget bedre forudsigelse af propofols virkninger og bivirkninger.

Studiedesign: Prospektiv enkeltdosisoptimerings- og dosisvalideringsundersøgelse

Undersøgelsespopulation: Nyfødte indlagt på neonatal intensiv afdeling (gestationsalder 24 - 42 uger, postnatal alder < 28 dage opdelt i 8 forskellige aldersgrupper), som har behov for (semi-)elektiv endotracheal intubation.

Intervention (hvis relevant): Tilpasset propofoldosis. Startdosis afhænger af virkningerne af tidligere inkluderede patienter. Dosis øges i tilfælde af utilstrækkelig sedation. Intubation påbegyndes først, efter at sedationsniveauet er tilstrækkeligt (titrering med yderligere propofol er mulig, fordi propofol er meget hurtigvirkende)

Hovedundersøgelsens parametre/endepunkter: Det primære resultat er den passende dosis propofol i 8 forskellige aldersgrupper. Optimerede propofoldoser skal relateres til tilstrækkelig sedation, god kvalitet af intubationsbetingelser og ingen kortsigtede bivirkninger. Sekundære endepunkter inkluderer yderligere evaluering af cerebral perfusion, stressniveauer og kort- og langsigtede resultater for de inkluderede patienter. Inkorporeringen af ​​PK-data og genotype af patienter bruges til at lave en forudsigelsesmodel for fremtidige patienter, der inkluderer forskellige vigtige cofaktorer, relateret til virkninger og bivirkninger af propofol. Fysiologiske og adfærdsmæssige reaktioner hos de nyfødte undersøges yderligere for at finde den mest pålidelige og validerede neonatale sedationsscore for intubationer.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

Propofol anvendes som standardbehandling til sedation før intubation hos nyfødte spædbørn. Lægemiddelmetabolisme, lægemiddeltransportører og lægemiddelreceptorer er endnu ikke veludviklet hos (premature) nyfødte spædbørn. Derfor er PK/PD meget afhængig af det nyfødte spædbarns udviklingsstadium og ændrer sig med alderen. Denne undersøgelse kan derfor ikke udføres i en anden patientgruppe (f.eks. ældre patienter eller raske frivillige).

Internationalt anvendte startdoser af propofol til nyfødte varierer mellem 1,0 til 2,5 mg/kg og gentages om nødvendigt. Den nuværende undersøgelse vil starte med propofoldoser på 1,0 mg/kg i hver aldersgruppe. Hvis undersøgelsens startdosis er utilstrækkelig, vil patienten modtage yderligere propofoldoser (1,0 mg/kg), indtil der opnås tilstrækkelig sedation. Ingen patient vil blive intuberet før tilstrækkelig sedation er nået. Dette er muligt, fordi propofol er meget hurtigvirkende (1-2 minutter).

Hvis startdosis viser sig at være utilstrækkelig hos 5 patienter pr. gruppe, vil den blive øget hos følgende patienter i denne gruppe. Effekten af ​​en initial propofoldosis testes for at finde de optimale propofoldoser til nyfødte i forskellige udviklingsstadier. Undersøgelsen vil blive fortsat, indtil den passende dosis for hver aldersgruppe er bestemt. De passende doser genbruges til yderligere 5 patienter pr. aldersgruppe for at validere de forudbestemte doser. Sikkerheden overvåges meget intensivt, og hvis der opstår hypotension, behandles dette øjeblikkeligt. Patienten vil drage fordel af denne intensive sikkerhedsovervågning, fordi bivirkninger vil blive opdaget tidligere og kan behandles mere effektivt.

Inkluderede patienter vil blive overvåget med ikke-invasive teknikker (videooptagelse, kraniel ultralyd, aEEG, NIRS) ved siden af ​​standard intensiv overvågning af fysiologiske parametre.

Blodprøver vil kun blive indsamlet fra indlagte arterielle linjer eller under rutinemæssig blodprøvetagning på grund af normal patientpleje. Der udtages en mængde på 1,7 ml blod (0,5 ml til DNA-analyser, 2 gange 0,6 ml til propofol PK-analyser) om muligt. To spytprøver til kortisolanalyser vil blive indsamlet.