Оптимизация дозирования пропофола для (недоношенных) новорожденных, нуждающихся в эндотрахеальной интубации (NEOPROP2)

Обоснование: Пропофол, быстродействующий анестетик, в настоящее время используется без лицензии в клинической помощи (недоношенным) новорожденным в качестве седативного средства при эндотрахеальной интубации. Новорожденные получают одинаковые дозы пропофола на кг массы тела, независимо от стадии их развития (гестационный возраст, постнатальный возраст), заболеваемости, сопутствующего лечения и т. д. Это связано с высокой частотой неудачных попыток интубации и приводит к гипотензии примерно у 40% пациентов. Исследование пропофола у новорожденных включено в недавно опубликованный список приоритетных исследований лекарственных средств Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). Метаболизм и элиминация пропофола (ФК: фармакокинетика), а также эффекты пропофола (ФД: фармакодинамика) сильно зависят от стадии развития и генетического строения пациента. Это исследование основано на гипотезе о том, что используемые в настоящее время разовые дозы пропофола для новорожденных могут быть оптимизированы, что улучшит качество седации и повысит безопасность пациентов.

Цель: Определить эффективные и безопасные рекомендации по дозированию пропофола в зависимости от возраста для новорожденных разных возрастных групп (как гестационного, так и постнатального возраста). Вторичная цель состоит в том, чтобы определить новый возрастной ФК/ФД (фармакокинетический/фармакодинамический), включая специфический генотип пропофола (фармакогенетический анализ), который позволяет гораздо лучше прогнозировать эффекты и побочные эффекты пропофола.

Дизайн исследования: проспективное исследование оптимизации однократной дозы и валидации дозы.

Исследуемая популяция: новорожденные, поступившие в отделение интенсивной терапии новорожденных (гестационный возраст 24–42 недели, постнатальный возраст <28 дней, разделенные на 8 различных возрастных групп), нуждающиеся в (полу)элективной эндотрахеальной интубации.

Вмешательство (если применимо): Адаптированная доза пропофола. Начальная доза зависит от эффектов ранее включенных пациентов. Дозу увеличивают в случае недостаточной седации. Интубацию начинают только после достижения адекватного уровня седации (возможна титрация дополнительным введением пропофола, поскольку пропофол действует очень быстро)

Основные параметры исследования/конечные точки: Первичным результатом является соответствующая доза пропофола в 8 различных возрастных группах. Оптимизированные дозы пропофола должны быть связаны с адекватной седацией, хорошим качеством условий интубации и отсутствием краткосрочных побочных эффектов. Вторичные конечные точки включают дальнейшую оценку церебральной перфузии, уровней стресса и краткосрочных и долгосрочных результатов включенных пациентов. Включение данных фармакокинетики и генотипа пациентов используется для создания модели прогнозирования для будущих пациентов, которая включает различные важные кофакторы, связанные с эффектами и побочными эффектами пропофола. Физиологические и поведенческие реакции новорожденных дополнительно изучаются, чтобы найти наиболее надежную и валидную оценку неонатальной седации при интубации.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе:

Пропофол используется в качестве стандарта седации перед интубацией у новорожденных. Метаболизм лекарств, переносчики лекарств и рецепторы лекарств еще недостаточно развиты у (недоношенных) новорожденных. Следовательно, ФК/ФД очень сильно зависит от стадии развития новорожденного и, тем не менее, меняется с возрастом. Поэтому это исследование нельзя проводить на другой группе пациентов (например, у пожилых пациентов или здоровых добровольцев).

Международно используемые начальные дозы пропофола для новорожденных варьируются от 1,0 до 2,5 мг/кг и при необходимости повторяются. Текущее исследование начнется с доз пропофола 1,0 мг/кг в каждой возрастной группе. Если начальная доза исследования недостаточна, пациент будет получать дополнительные дозы пропофола (1,0 мг/кг) до тех пор, пока не будет достигнут адекватный седативный эффект. Ни один пациент не будет интубирован до достижения адекватной седации. Это возможно, потому что пропофол действует очень быстро (1-2 минуты).

Если начальная доза окажется недостаточной у 5 пациентов в группе, она будет увеличена у следующих пациентов этой группы. Эффект начальной дозы пропофола проверяется для определения оптимальных доз пропофола для новорожденных на разных стадиях развития. Исследование будет продолжаться до тех пор, пока не будет определена соответствующая доза для каждой возрастной группы. Соответствующие дозы повторно используются еще у 5 пациентов в каждой возрастной группе для проверки заранее определенных доз. Безопасность контролируется очень интенсивно, и если возникает гипотензия, ее немедленно лечат. Пациент получит пользу от такого интенсивного мониторинга безопасности, поскольку побочные эффекты будут обнаружены раньше и их можно будет более эффективно лечить.

Включенные пациенты будут контролироваться с помощью неинвазивных методов (видеозапись, УЗИ черепа, аЭЭГ, NIRS) наряду со стандартным мониторингом физиологических параметров интенсивной терапии.

Образцы крови будут собираться только из постоянных артериальных линий или во время обычного забора крови из-за обычного ухода за пациентами. По возможности берется 1,7 мл крови (0,5 мл для анализа ДНК, 2 раза по 0,6 мл для анализа фармакокинетики пропофола). Будут взяты два образца слюны для анализа кортизола.