Otimizando a dosagem de propofol para recém-nascidos (prematuros) que precisam de intubação endotraqueal (NEOPROP2)

Justificativa: Propofol, um agente anestésico de ação rápida, é atualmente usado sem licença no tratamento clínico de neonatos (prematuros) como sedativo para intubação endotraqueal. Os recém-nascidos recebem as mesmas doses de propofol por kg de peso corporal, independentemente do estágio de desenvolvimento (idade gestacional, idade pós-natal), morbidade, co-medicação, etc. Isso está relacionado a uma alta taxa de falha nas tentativas de intubação e leva à hipotensão em cerca de 40% dos pacientes. A pesquisa de propofol em recém-nascidos está na lista de pesquisa de medicamentos prioritários recentemente publicada da Agência Europeia de Medicamentos (EMA). O metabolismo e a eliminação do propofol (PK: farmacocinética), bem como os efeitos do propofol (PD: farmacodinâmica) dependem muito do estágio de desenvolvimento e da constituição genética do paciente. Este estudo baseia-se na hipótese de que as doses únicas de propofol atualmente utilizadas para recém-nascidos podem ser otimizadas e que isso melhorará a qualidade da sedação e aumentará a segurança dos pacientes.

Objetivo: Determinar diretrizes de dosagem de propofol específicas para a idade, eficazes e seguras, para recém-nascidos de diferentes faixas etárias (tanto na idade gestacional quanto na idade pós-natal). O objetivo secundário é determinar uma nova PK/PD específica para a idade (farmacocinética/farmacodinâmica), incluindo um genótipo de propofol específico (análises farmacogenéticas) que permite uma previsão muito melhor dos efeitos e efeitos colaterais do propofol.

Desenho do estudo: Estudo prospectivo de otimização de dose única e validação de dose

População do estudo: Recém-nascidos admitidos na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (idade gestacional 24 - 42 semanas, idade pós-natal < 28 dias divididos em 8 faixas etárias diferentes) que necessitam de intubação endotraqueal (semi-)eletiva.

Intervenção (se aplicável): dose de propofol adaptada. A dose inicial depende dos efeitos dos pacientes previamente incluídos. A dose é aumentada em caso de sedação insuficiente. A intubação é iniciada somente após o nível de sedação ser adequado (a titulação com propofol adicional é possível porque o propofol tem ação muito rápida)

Principais parâmetros/pontos finais do estudo: O desfecho primário é a dose apropriada de propofol em 8 faixas etárias diferentes. Doses otimizadas de propofol precisam estar relacionadas com sedação adequada, boa qualidade das condições de intubação e ausência de efeitos colaterais a curto prazo. Os endpoints secundários incluem avaliação adicional da perfusão cerebral, níveis de estresse e resultados de curto e longo prazo dos pacientes incluídos. A incorporação de dados de PK e genótipo de pacientes é usada para fazer um modelo de previsão para futuros pacientes que inclui vários cofatores importantes, relacionados a efeitos e efeitos colaterais do propofol. As respostas fisiológicas e comportamentais dos recém-nascidos são mais exploradas para encontrar o escore de sedação neonatal mais confiável e validado para intubações.

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo:

O propofol é usado como padrão de cuidado para sedação antes da intubação em recém-nascidos. O metabolismo de drogas, transportadores de drogas e receptores de drogas ainda não estão bem desenvolvidos em recém-nascidos (prematuros). Portanto, PK/PD é muito dependente do estágio de desenvolvimento do recém-nascido e embora mude com a idade. Este estudo não pode, portanto, ser realizado em outro grupo de pacientes (por exemplo, pacientes mais velhos ou voluntários saudáveis).

As doses iniciais de propofol utilizadas internacionalmente em recém-nascidos variam entre 1,0 a 2,5 mg/kg e são repetidas se necessário. O estudo atual começará com doses de propofol de 1,0 mg/kg em todas as faixas etárias. Se a dose inicial do estudo for insuficiente, o paciente receberá doses adicionais de propofol (1,0 mg/kg) até obter sedação adequada. Nenhum paciente será intubado antes que a sedação adequada seja alcançada. Isso é possível porque o propofol tem ação muito rápida (1-2 minutos).

Se a dose inicial for insuficiente em 5 pacientes por grupo, ela será aumentada nos pacientes seguintes desse grupo. O efeito de uma dose inicial de propofol é testado para encontrar as doses ideais de propofol para neonatos em diferentes estágios de desenvolvimento. O estudo será continuado até que a dose apropriada para cada faixa etária seja determinada. As doses apropriadas são reutilizadas em outros 5 pacientes por faixa etária para validar as doses pré-determinadas. A segurança é monitorada de forma muito intensa e, se ocorrer hipotensão, ela será tratada imediatamente. O paciente se beneficiará desse monitoramento intensivo de segurança, porque os efeitos colaterais serão detectados mais cedo e poderão ser tratados com mais eficácia.

Os pacientes incluídos serão monitorados com técnicas não invasivas (gravação de vídeo, ultrassom craniano, aEEG, NIRS) juntamente com o monitoramento padrão de parâmetros fisiológicos em terapia intensiva.

Amostras de sangue só serão coletadas de linhas arteriais internas ou durante amostragem de sangue de rotina devido aos cuidados normais dos pacientes. Uma quantidade de 1,7 ml de sangue (0,5 ml para análises de DNA, 2 vezes 0,6 ml para análises de propofol PK) é coletada, se possível. Serão coletadas duas amostras de saliva para análise de cortisol.