A propofol adagolásának optimalizálása (koraszülött) újszülöttek számára, akiknek endotracheális intubációra van szükségük (NEOPROP2)

Indoklás: A propofolt, egy gyorsan ható érzéstelenítő szert jelenleg engedély nélkül használják (koraszülöttek) klinikai gondozásában endotracheális intubáció nyugtatójaként. Az újszülöttek testtömeg-kilogrammonként ugyanazt a propofol dózist kapják, függetlenül a fejlődési szakaszuktól (gesztációs kor, posztnatális kor), morbiditásuktól, együttes gyógyszeres kezelésüktől stb. Ez az intubációs kísérletek magas sikertelenségével kapcsolatos, és a betegek körülbelül 40 százalékánál hipotóniához vezet. Az újszülötteknél végzett propofol-kutatás szerepel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) nemrég közzétett kiemelt gyógyszerkutatási listáján. A propofol metabolizmusa és eliminációja (PK: farmakokinetika), valamint a propofol hatásai (PD: farmakodinamika) nagymértékben függnek a fejlődési szakasztól és a beteg genetikai felépítésétől. Ez a tanulmány azon a hipotéziseken alapul, hogy a jelenleg újszülötteknél alkalmazott propofol egyszeri adagok optimalizálhatók, és ez javítja a szedáció minőségét és növeli a betegek biztonságát.

Célkitűzés: Hatékony és biztonságos életkor-specifikus propofol adagolási irányelvek meghatározása a különböző korcsoportokba tartozó újszülöttek számára (mind a terhességi, mind a posztnatális kor). Másodlagos cél egy új korspecifikus PK/PD (farmakokinetikai/farmakodinamikai) meghatározása, beleértve egy specifikus propofol genotípust (farmakogenetikai elemzések), amely lehetővé teszi a propofol hatásainak és mellékhatásainak sokkal jobb előrejelzését.

A vizsgálat felépítése: Prospektív egyszeri dózisoptimalizálási és dózisérvényesítési vizsgálat

Vizsgálati populáció: Az újszülöttek intenzív osztályára felvett újszülöttek (gesztációs kor 24-42 hét, szülés utáni kor < 28 nap 8 különböző korcsoportra osztva), akiknek (fél)elektív endotracheális intubációra van szükségük.

Beavatkozás (adott esetben): A propofol dózisának módosítása. A kezdő adag a korábban bevont betegek hatásaitól függ. Nem megfelelő szedáció esetén az adagot növelik. Az intubálást csak akkor kezdjük meg, ha a szedáció szintje megfelelő (kiegészítő propofollal történő titrálás lehetséges, mert a propofol nagyon gyorsan hat)

Fő vizsgálati paraméterek/végpontok: Az elsődleges eredmény a propofol megfelelő dózisa 8 különböző korcsoportban. Az optimalizált propofol dózisokat megfelelő szedációval, jó minőségű intubációs körülményekkel és rövid távú mellékhatások nélkül kell összeállítani. A másodlagos végpontok közé tartozik a bevont betegek agyi perfúziójának, stresszszintjének és rövid és hosszú távú kimenetelének további értékelése. A PK adatok és a betegek genotípusának beépítését arra használják, hogy előrejelzési modellt készítsenek a jövőbeli betegek számára, amely számos fontos kofaktort tartalmaz, amelyek a propofol hatásaival és mellékhatásaival kapcsolatosak. Az újszülöttek fiziológiai és viselkedési válaszait tovább vizsgálják, hogy megtalálják a legmegbízhatóbb és validálható újszülöttkori szedációs pontszámot az intubációkhoz.

A részvételhez, a haszonhoz és a csoporthoz való kötődéshez kapcsolódó teher és kockázatok jellege és mértéke:

A propofolt az újszülöttek intubáció előtti szedációjának standard ellátásaként alkalmazzák. A (koraszülött) újszülötteknél a gyógyszeranyagcsere, a gyógyszertranszporterek és a gyógyszerreceptorok még nem fejlettek. Ezért a PK/PD nagymértékben függ az újszülött fejlődési szakaszától, és bár az életkorral változik. Ez a vizsgálat ezért nem végezhető el más betegcsoporton (például idősebb betegeken vagy egészséges önkénteseken).

A nemzetközileg alkalmazott propofol kezdő dózisok újszülötteknél 1,0-2,5 mg/kg között változnak, és szükség esetén megismétlik. A jelenlegi vizsgálat minden korcsoportban 1,0 mg/kg propofol dózissal kezdődik. Ha a vizsgálat kezdeti dózisa nem elegendő, a beteg további propofol adagokat (1,0 mg/kg) kap, amíg a megfelelő szedációt el nem érik. A megfelelő szedáció elérése előtt egyetlen beteget sem intubálnak. Ez azért lehetséges, mert a propofol nagyon gyorsan hat (1-2 perc).

Ha csoportonként 5 betegnél nem bizonyul elegendőnek a kezdő adag, akkor a csoport következő betegeinél meg kell emelni. A kezdeti propofol dózis hatását tesztelik, hogy megtalálják az optimális propofol dózist a különböző fejlődési szakaszokban lévő újszülöttek számára. A vizsgálatot addig folytatják, amíg meg nem határozzák az egyes korcsoportok megfelelő dózisát. A megfelelő dózisokat korcsoportonként további 5 betegnél ismételten alkalmazzák az előre meghatározott dózisok érvényesítésére. A biztonságot nagyon intenzíven ellenőrzik, és ha hipotenzió lép fel, azonnal kezelik. A beteg számára előnyös ez az intenzív biztonsági monitorozás, mert a mellékhatások korábban észlelhetők és hatékonyabban kezelhetők.

A bevont betegeket non-invazív technikákkal (videofelvétel, koponya ultrahang, aEEG, NIRS) monitorozzuk a szokásos intenzív fiziológiai paraméterek monitorozása mellett.

Vérmintákat csak a bent lévő artériákból vagy a rutin vérvétel során vesznek, a normál betegellátás miatt. Lehetőleg 1,7 ml vért veszünk (0,5 ml DNS analízishez, 2 x 0,6 ml propofol PK analízishez). Két nyálmintát veszünk a kortizol elemzéshez.