Optimalisatie van de dosering van Propofol voor (te vroeg geboren) pasgeborenen die endotracheale intubatie nodig hebben (NEOPROP2)

Achtergrond: Propofol, een snelwerkend anestheticum, wordt momenteel zonder vergunning gebruikt in de klinische zorg van (te vroeg geboren) pasgeborenen als kalmerend middel voor endotracheale intubatie. Neonaten krijgen dezelfde dosis propofol per kg lichaamsgewicht, onafhankelijk van hun ontwikkelingsstadium (zwangerschapsduur, postnatale leeftijd), morbiditeit, co-medicatie, enz. Dit houdt verband met een hoog percentage mislukkingen van intubatiepogingen en leidt tot hypotensie bij ongeveer 40 procent van de patiënten. Propofol-onderzoek bij pasgeboren baby's staat op de recent gepubliceerde lijst van prioritair geneesmiddelenonderzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Het metabolisme en de eliminatie van propofol (PK: farmacokinetiek) en de effecten van propofol (PD: farmacodynamiek) zijn sterk afhankelijk van het ontwikkelingsstadium en de genetische samenstelling van een patiënt. Deze studie is gebaseerd op de hypothese dat de momenteel gebruikte eenmalige doses propofol voor pasgeboren baby's kunnen worden geoptimaliseerd en dat dit de kwaliteit van de sedatie zal verbeteren en de veiligheid van de patiënten zal verhogen.

Doel: het bepalen van effectieve en veilige leeftijdsspecifieke doseringsrichtlijnen voor propofol voor neonaten van verschillende leeftijdsgroepen (zowel zwangerschapsduur als postnatale leeftijd). Secundair doel is het bepalen van een nieuwe leeftijdsspecifieke PK/PD (farmacokinetisch/farmacodynamisch), inclusief een specifiek propofolgenotype (farmacogenetische analyses) dat een veel betere voorspelling van de effecten en bijwerkingen van propofol mogelijk maakt.

Onderzoeksopzet: prospectief onderzoek naar optimalisatie van een enkele dosis en dosisvalidatie

Studiepopulatie: Neonaten opgenomen op de Neonatale Intensive Care Unit (zwangerschapsduur 24 - 42 weken, postnatale leeftijd < 28 dagen verdeeld over 8 verschillende leeftijdsgroepen) die (semi-)electieve endotracheale intubatie nodig hebben.

Interventie (indien van toepassing): Aangepaste dosis propofol. De startdosis is afhankelijk van de effecten van eerder geïncludeerde patiënten. Bij onvoldoende sedatie wordt de dosis verhoogd. Intubatie wordt pas gestart nadat het sedatieniveau voldoende is (titratie met extra propofol is mogelijk omdat propofol zeer snel werkt)

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: Primaire uitkomst is de juiste dosis propofol in 8 verschillende leeftijdsgroepen. Geoptimaliseerde doses propofol moeten gepaard gaan met adequate sedatie, goede kwaliteit van de intubatiecondities en geen bijwerkingen op korte termijn. Secundaire eindpunten omvatten verdere evaluatie van cerebrale perfusie, stressniveaus en korte- en langetermijnresultaten van de geïncludeerde patiënten. De integratie van PK-gegevens en genotype van patiënten wordt gebruikt om een ​​voorspellingsmodel te maken voor toekomstige patiënten dat verschillende belangrijke cofactoren omvat, gerelateerd aan effecten en bijwerkingen van propofol. Fysiologische en gedragsreacties van de pasgeborenen worden verder onderzocht om de meest betrouwbare en valide neonatale sedatiescore voor intubaties te vinden.

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid:

Propofol wordt gebruikt als standaardbehandeling voor sedatie vóór intubatie bij pasgeboren baby's. Geneesmiddelmetabolisme, geneesmiddeltransporters en geneesmiddelreceptoren zijn nog niet goed ontwikkeld bij (te vroeg geboren) pasgeborenen. Daarom is PK/PD sterk afhankelijk van het ontwikkelingsstadium van de pasgeboren baby en verandert het echter met de leeftijd. Dit onderzoek kan dus niet in een andere patiëntengroep (bijvoorbeeld oudere patiënten of gezonde vrijwilligers) worden gedaan.

De internationaal gebruikte aanvangsdoses propofol bij pasgeborenen variëren van 1,0 tot 2,5 mg/kg en worden indien nodig herhaald. De huidige studie zal starten met propofoldoses van 1,0 mg/kg in elke leeftijdsgroep. Als de startdosis van het onderzoek onvoldoende is, krijgt de patiënt aanvullende doses propofol (1,0 mg/kg) totdat voldoende sedatie is verkregen. Geen enkele patiënt wordt geïntubeerd voordat voldoende sedatie is bereikt. Dit is mogelijk omdat propofol zeer snel werkt (1-2 minuten).

Als de startdosis bij 5 patiënten per groep onvoldoende blijkt te zijn, wordt deze bij de volgende patiënten van die groep verhoogd. Het effect van een initiële dosis propofol wordt getest om de optimale dosis propofol te vinden voor neonaten in verschillende ontwikkelingsstadia. De studie zal worden voortgezet totdat de juiste dosis voor elke leeftijdsgroep is bepaald. De juiste doses worden hergebruikt bij nog eens 5 patiënten per leeftijdsgroep om de vooraf bepaalde doses te valideren. De veiligheid wordt zeer intensief bewaakt en indien hypotensie optreedt wordt dit direct behandeld. De patiënt heeft baat bij deze intensieve veiligheidsbewaking, omdat bijwerkingen eerder worden opgespoord en effectiever kunnen worden behandeld.

Geïncludeerde patiënten zullen worden gemonitord met niet-invasieve technieken (video-opname, craniale echografie, aEEG, NIRS) naast de standaard intensive care-monitoring van fysiologische parameters.

Vanwege de normale zorg van de patiënt worden er alleen bloedmonsters afgenomen van inwonende arteriële lijnen of tijdens routinematige bloedafnames. Indien mogelijk wordt 1,7 ml bloed (0,5 ml voor DNA-analyses, 2 maal 0,6 ml voor propofol PK-analyses) afgenomen. Er worden twee speekselmonsters afgenomen voor cortisolanalyses.